研究課題
アルコール依存症とうつ病は合併頻度が高く、このような合併例では既存の抗うつ薬の治療効果が低いことが知られており、合併患者における発症メカニズム解明と治療法の開発が求められている。しかしながら、アルコール依存併発の難治性うつ病に関する研究は少なく、特に動物モデルを用いた研究は殆ど行われていない。また、近年、難治性うつ病の治療薬としてNMDA受容体チャネルを主要標的とするケタミンが注目されている。さらに、研究代表者らは、ケタミンによる運動量亢進がNMDA受容体チャネルGluN2Dサブユニットの遺伝子欠損マウスでは消失していることを見出している。本研究では、アルコール依存併発の難治性うつ病モデルマウスを作成し、モデルマウスを用いた行動薬理学的解析によりケタミンの有効性を評価するとともに、遺伝子欠損マウスを用いてケタミンの抗うつ効果発現におけるNMDA受容体チャネルGluN2Dサブユニットの役割を明らかにすることを目的とする。本年度は、アルコール依存併発の難治性うつ病モデルマウス作成を試み、処置アルコールの濃度・期間を検討し、1ヶ月未満のアルコール処置ではうつ病の難治化が引き起こされにくいことが示された。また、GluN2Dの遺伝子欠損マウスを用いて、既存の抗うつ薬(フルオキセチン)とケタミンの抗うつ作用の変化を尾懸垂試験により解析し、ラセミ体のケタミン処置による抗うつ作用発現へのGluN2Dの関与は少ないものの、光学異性体ケタミンでは、R体とS体で関与が異なることを示す結果を得つつある。
2: おおむね順調に進展している
アルコール依存併発の難治性うつ病モデルマウス作成に関しては、確立はしていないものの、アルコール処置濃度や期間に目途が立ってきており、おおむね順調である。また、GluN2D欠損マウスを用いた解析においては、ラセミ体ケタミンのみならず光学異性体を含めた解析も研究計画を前倒しにして始めており、全体として研究の進捗状況はおおむね順調であると評価できる。
尾懸垂試験法の結果を基準として、抑うつレベルが高い条件を見出していき、アルコール依存併発の難治性うつ病モデルマウス候補を見出す。さらに、得られたモデルマウスにおける既存の抗うつ薬(三環系抗うつ薬ならびにSSRI)の抗うつ作用の変化を、尾懸垂試験により解析し、抗うつ薬投与にて抑うつ様行動が改善しないモデルを、難治性うつ病モデルマウスとして確立する。さらに、モデルマウスにおけるケタミンの抗うつ効果に関して検討を行うことで、その有用性を検討する。また、GluN2D欠損マウスを用いたモデルマウス作成を行うことで、アルコール依存併発の難治性うつ病におけるGluN2Dの役割を明らかにする。
2016年度に得られた研究成果を2017年4月のアジア神経精神薬理学会で報告するので、発表準備費、参加登録費、旅費、宿泊費、学会での助言に基づく追加実験の費用などが必要となったため。
翌年度分として請求した助成金800,000円と繰り越した額607,752円の計1,407,752円は、試薬などの物品費367,752円、学会出張旅費840,000円、英文校閲、学会年会費などとして200,000円を使用する予定である。
すべて 2017 2016 その他
すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 9件、 オープンアクセス 5件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (66件) (うち国際学会 30件、 招待講演 15件) 図書 (3件) 備考 (2件)
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