アルコール依存併発の難治性うつ病モデルマウス作成とケタミンの有用性の検討

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15565
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 池田 和隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 分野長 (60281656)
• 研究分担者: 井手 聡一郎 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (30389118) ; 藤田 雅代 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (90415539)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 医療・福祉 / 神経科学 / 生理活性 / 脳・神経 / 薬理学

研究実績の概要

アルコール依存症とうつ病は合併頻度が高く、既存の抗うつ薬では治療効果が低いことから、合併患者における発症メカニズム解明と治療法の開発が求められているものの、動物モデルを用いたアルコール依存併発の難治性うつ病研究は殆ど行われていない。本研究では、アルコール依存併発の難治性うつ病モデルマウスを作成し、行動薬理学的解析によりケタミンの有効性を評価するとともに、遺伝子欠損マウスを用いてケタミンの抗うつ効果発現におけるNMDA受容体GluN2Dサブユニットの役割を明らかにすることを目的として研究を進めた。アルコール依存併発の難治性うつ病モデルマウス作成を試み、処置アルコールの濃度・期間ならびに負荷ストレスの強度・期間を検討し、処置アルコールの濃度を段階的に引き上げた後、3週間の自己選択式アルコール処置を行ったマウスにおいては、5日間連続拘束ストレスを負荷することで強度の抑うつ様行動が見られることを、スクロース嗜好性試験および新奇環境摂食抑制試験により明らかにした。また、この抑うつ様行動は、フルオキセチン20 mg/kgを5日間連続処置することでは寛解しないが、ケタミン10 mg/kg単回投与で寛解することを明らかにし、アルコール依存併発の難治性うつ病モデルマウスとして有用である可能性を示した。さらに、GluN2Dの遺伝子欠損マウスを用いて、ケタミンおよびその光学異性体の抗うつ作用の変化を尾懸垂試験により解析し、光学異性体のRケタミン単回投与後において見られる持続的な抗うつ作用発現においては、GluN2Dが重要な役割を担っていることを明らかにし、論文報告を行った。さらに、副作用発現に関する機序に関しても検討を進め、ケタミンおよびその光学異性体の認知機能阻害効果発現においても、光学異性体のRケタミンの作用発現にGluN2Dが重要な役割を担っていることを明らかにし、論文投稿中である。

研究成果

• [雑誌論文] Study of effects of ifenprodil in patients with methamphetamine dependence: Protocol for an exploratory, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotajima-Murakami H, Takano A, Ogai Y, Tsukamoto S, Murakami M, Funada D, Tanibuchi Y, Tachimori H, Maruo K, Sasaki T, Matsumoto T, Ikeda K
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacol Re 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1002/npr2.12050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Opioid and non-dopamine reward circuitry and state-dependent mechanisms. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Ide S, Ikeda K
  • 雑誌名: Ann NY Acad Sci 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/nyas.13605
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resistin is a novel marker for postoperative pain intensity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hozumi J, Sumitani M, Nishizawa D, Nagashima M, Ikeda K, Abe H, Kato R, Kusakabe Y, Yamada Y, Japanese TR-Cancer Pain research Group
  • 雑誌名: Anesth Analg 巻: 128 ページ: 563-568
  • DOI: 10.1213/ANE.0000000000003363
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-dimensional alteration of neurites in schizophrenia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizutani R, Saiga R, Takeuchi A, Uesugi K, Terada Y, Suzuki Y, De Andrade V, De Carlo F, Takekoshi S, Inomoto C, Nakamura N, Kushima I, Iritani S, Ozaki N, Ide S, Ikeda K, Oshima K, Itokawa M, Arai M
  • 雑誌名: Transl Psychiatry 巻: 9 ページ: 85
  • DOI: 10.1038/s41398-019-0427-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of rapamycin on social interaction deficits and gene expression in mice exposed to valproic acid in utero. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kotajima-Murakami H, Kobayashi T, Kashii H, Sato A, Hagino Y, Tanaka M, Nishito Y, Takamatsu Y, Uchino S, Ikeda K
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 12 ページ: 3
  • DOI: 10.1186/s13041-018-0423-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brain hyperserotonemia causes autism-relevant social deficits in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Sato A, Kasai S, Hagino Y, Kotajima-Murakami H, Kashii H, Takamatsu Y, Nishito Y, Inagaki M, Mizuguchi M, Hall FS, Uhl GR, Murphy D, Sora I, Ikeda K
  • 雑誌名: Mol Autism 巻: 9 ページ: 60
  • DOI: 10.1186/s13229-018-0243-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gamma-aminobutyric acid transaminase genetic polymorphism is a candidate locus for responsiveness to opioid analgesics in patients with cancer pain: An exploratory study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoshima Y, Sumitani M, Nishizawa D, Nagashima M, Ikeda K, Kato R, Hozumi J, Abe H, Azuma K, Tsuchida R, Yamada Y, Japanese TR - Cancer Pain Research Group
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacol Rep 巻: 38 ページ: 175-181
  • DOI: 10.1002/npr2.12030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reward-enhancing effect of methylphenidate is abolished in dopamine transporter knockout mice: a model of attention deficit/hyperactivity disorder. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ide S, Ikekubo Y, Hua J, Takamatsu Y, Uhl GR, Sora I, Ikeda K
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacol Rep 巻: 38 ページ: 149-153
  • DOI: 10.1002/npr2.12020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Initial severity of major depression and efficacy of new generation antidepressants: individual-participant data meta-analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furukawa TA, Maruo K, Noma H, Tanaka S, Imai H, Shinohara K, Ikeda K, Yamawaki S, Levine SZ, Goldberg Y, Leucht S, Cipriani A
  • 雑誌名: Acta Psychiatr Scand 巻: 137 ページ: 450-458
  • DOI: 10.1111/acps.12886
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Early manifestation of depressive-like behavior in transgenic mice that express dementia with Lewy bodies-linked mutant beta-synuclein. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Hagino Y, Takamatsu Y, Shimizu Y, Takamatsu Y, Ikeda K, Hashimoto M
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacol Rep 巻: 38 ページ: 95-97
  • DOI: 10.1002/npr2.12009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between the rs7583431 single nucleotide polymorphism close to the activating transcription factor 2 gene and the analgesic effect of fentanyl in the cold pain test. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Nishizawa D, Yoshida K, Hasegawa J, Kasai S, Takahashi K, Koukita Y, Ichinohe T, Hayashida M, Fukuda K, Ikeda K
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacol Rep 巻: 38 ページ: 86-91
  • DOI: 10.1002/npr2.12012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between rs2275913 single-nucleotide polymorphism of the interleukin-17A gene and perioperative analgesic use in cosmetic orthognathic surgery. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohka S, Nishizawa D, Hasegawa J, Takahashi K, Nakayama K, Ebata Y, Fukuda K, Ikeda K
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacol Rep 巻: 38 ページ: 67-74
  • DOI: 10.1002/npr2.12010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between N-methyl-D-aspartate receptor subunit 2B gene polymorphisms and personality traits in a young Japanese population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Narita S, Onozawa Y, Yoshihara E, Nishizawa D, Numajiri M, Ikeda K, Iwahashi K
  • 雑誌名: East Asian Arch Psychiatry 巻: 28 ページ: 45-52
  • DOI: 10.12809/eaap181712
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brain tissue fingerprints of schizophrenia and control individuals (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizutani R, Saiga R, Takeuchi A, Uesugi K, Terada Y, Suzuki Y, Andrade VD, Carlo FD, Takekoshi S, Inomoto C, Nakamura N, Kushima I, Iritani S, Ozaki N, Ide S, Ikeda K, Oshima K, Itokawa M, Arai M
  • 雑誌名: Neurons and Cognition (q-bio.NC); Biological Physics (physics.bio-ph) 巻: arXiv ページ: 1804.00404
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mechanisms of the antidepressant effects of ketamine enantiomers and their metabolites. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ide S, Ikeda K
  • 雑誌名: Biol Psychiatry 巻: 84 ページ: 551-552
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2018.07.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] 薬物依存 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井手聡一郎, 池田和隆
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 36 ページ: 732-735
• [学会発表] GIRK channels and NMDA receptor GluN2D subunit in signal pathways from addictive substances. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K
  • 学会等名: FAOPS2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Personalized opioid use for overcoming opioid overdose problems. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K
  • 学会等名: AsCNP-ASEAN2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Clinical study of GIRK channel inhibitors as candidate medicines for drug dependence. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] Analysis of neuronal activity in hyperlocomotive dopamine-deficient mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ochiai Y, Fujita M, Takeda TC, Hagino Y, Kobayashi K, Ikeda K
  • 学会等名: AsCNP-ASEAN2019
  • 国際学会
• [学会発表] Investigation of dopamine-deficient mice showing hyperactivity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ochiai Y, Fujita M, Ikeda K
  • 学会等名: AsCNP-ASEAN2019
  • 国際学会
• [学会発表] Transcriptome analyses in rodent models and postmortem human brains. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kasai S, Ikeda K
  • 学会等名: AsCNP-ASEAN2019
  • 国際学会
• [学会発表] Associations between polymorphisms of the inflammation-related genes and analgesia or sensitivity to analgesics. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohka S, Nishizawa D, Fukuda K, Ikeda K
  • 学会等名: AsCNP-ASEAN2019
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of genetic variations associated with human sensitivity to addictive substances and its clinical application. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Ikeda K
  • 学会等名: AsCNP-ASEAN2019
  • 国際学会
• [学会発表] 中枢薬の作用機序解明、開発、適正使用のための研究基盤：JSNPの活動を踏まえた今後の方向性. (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] Tailor-made opioid analgesia based on genome-wide association study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K
  • 学会等名: 第15回国際歯科麻酔学会議（IFDAS2018）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] GIRK channels as common effectors in some pathways of alcohol and other addictive substances. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K
  • 学会等名: 19th Congress of International Society for Biomedical Research on Alcoholism (ISBRA2018)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 発達障害とモノアミン (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆
  • 学会等名: 第33回日本大脳基底核研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子多型からみたテーラーメード医療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆, 西澤大輔, 林田眞和, 福田謙一
  • 学会等名: 日本ペインクリニック学会 第52回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Neuropsychiatric phenotypes in dopamine-deficient mice and dopamine transporter knockout mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K
  • 学会等名: 31st CINP World Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] NMDA receptor channel GluN2D subunit as a new target molecule for medicines for mental disorders. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Ide S
  • 学会等名: 24th International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB) Congress and 15th Federation of Asian and Oceanian Biochemists and Molecular Biologists (FAOBMB) Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 遺伝子配列でわかる鎮痛薬感受性個人差 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆
  • 学会等名: 第12回日本緩和医療薬学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 疼痛感受性と鎮痛薬感受性の遺伝要因解明とその臨床応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田和隆
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腹腔鏡補助下大腸結腸切除術後鎮痛薬感受性ゲノムワイド網羅的多型解析で上位候補となった一塩基多型に関する外科的顎矯正術後鎮痛薬感受性との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上理恵, 西澤大輔, 長谷川準子, 中山京子, 福田謙一, 林田眞和, 池田和隆
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] STAT4遺伝子の一塩基多型rs6738544およびSTAT6遺伝子の一塩基多型rs2298170はニコチン依存と統計的に有意に関連する (2018)
  • 著者名/発表者名: 大岡静衣, 西澤大輔, 長谷川準子, 佐藤直美, 山田英孝, 谷岡書彦, 椙村春彦, 池田和隆
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] NMDA受容体GluN2Dサブユニット欠損マウスにおける(R)-ケタミンの持続的抗うつ効果ならびに認知機能阻害効果の消失 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井手聡一郎, 池窪結子, 橋本謙二, 三品昌美, 池田和隆
  • 学会等名: 28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] ドーパミン欠乏マウスを用いた各種自発行動のおけるドーパミン依存症の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤田雅代, 萩野洋子, 武田大志, 笠井慎也, 高松幸雄, 池田和隆
  • 学会等名: 28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析(GWAS)による冷水誘発疼痛試験におけるフェンタニルの鎮痛効果と関連する遺伝子多型の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西澤大輔, 髙橋香央里, 吉田香織, 笠井慎也, 長谷川準子, 中山京子, 江畑裕子, 高北義彦, 福田謙一, 一戸達也, 池田和隆
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] 覚せい剤依存症患者者におけるイフェンプロジルの効果検討とfMRIを基点としたバイオマーカーの開発：二重盲検無作為化比較試験(研究プロトコル) (2018)
  • 著者名/発表者名: 古田島浩子, 高野歩, 大谷保和, 塚本正太郎, 村上真紀, 船田大輔, 谷渕由布子, 立森久照, 丸尾和司, 佐々木剛, 高橋英彦, 川人光男, 花川隆, 松本俊彦, 池田和隆
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] プロポフォール投与後の効果部位濃度におけるCYP2B6の遺伝子多型の影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 髙橋香央里, 西澤大輔, 山田芳嗣, 笠井慎也, 須野学, 高北義彦, 一戸達也, 福田謙一, 池田和隆
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] mTOR阻害剤を使用中の結節性硬化症患者における自閉症症状の変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤敦志, 池田和隆, 水口雅
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
• [学会発表] Autistic-like behavioral deficits are severer in Tsc2 than Tsc1 haploinsufficiency in mouse models of TSC. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Tanaka M, Kashii H, Kotajima-Murakami H, Kasai S, Hagino Y, Kobayashi T, Hino O, Mizuguchi M, Ikeda K
  • 学会等名: 国際TSCリサーチカンファレンス2018 (ITSCRC2018)
  • 国際学会
• [学会発表] How social deprivation differentially affects alcohol intake behavior among male and female mice?. (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriya Y, Kasahara Y, Hall FS, Ikeda K, Uhl GR, Sora I
  • 学会等名: 19th Congress of International Society for Biomedical Research on Alcoholism (ISBRA2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Psychological or physiological stress-induced alcohol consumption in mice lacking opioid receptors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriya Y, Kasahara Y, Hall FS, Ikeda K, Uhl GR, Sora I
  • 学会等名: 19th Congress of International Society for Biomedical Research on Alcoholism (ISBRA2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of genetic polymorphisms associated with human sensitivity to addictive substances and its clinical application. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Ikeda K
  • 学会等名: 19th Congress of International Society for Biomedical Research on Alcoholism (ISBRA2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Role of NMDA receptor GluN2D subunit in the antidepressant effects and the cognitive impairment effects on enantiomers of ketamine. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ide S, Ikekubo Y, Mishina M, Hashimoto K, Ikeda K
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] The role of the serotonin 1B receptor system in the development of methamphetamine-induced sensitization. (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriya Y, Kasahara Y, Hagino Y, Hall FS, Hen R, Ikeda K, Uhl GR, Sora I
  • 学会等名: IBNS 27th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide association study identifies genetic polymorphisms associated with the analgesic effect of fentanyl in the preoperative cold pressor-induced pain test. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Takahashi K, Yoshida K, Kasai S, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Koukita Y, Fukuda K, Ichinohe T, Ikeda K
  • 学会等名: 31st CINP World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] The long-lasting antidepressant effects and the cognitive impairment effects of (R)-ketamine are abolished in NMDA receptor GluN2D subunit knockout mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ide S, Ikekubo Y, Mishina M, Hashimoto K, Ikeda K
  • 学会等名: 31st CINP World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Rapamycin ameliorates impairment of social interaction in the mice exposed in utero to valproic acid. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami H, Kobayashi T, Kashii H, Sato A, Hagino Y, Tanaka M, Nishito Y, Takamatsu Y, Uchino S, Ikeda K
  • 学会等名: 31st CINP World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Gene expression profile of dopamine-deficient mouse brain for underlying molecular pathology in psychiatric disorders. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kasai S, Hagino Y, Fujita M, Kobayashi K, Ikeda K
  • 学会等名: 31st CINP World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] rs6738544 SNP of STAT4 and rs2298170 SNP of STAT6 associate with nicotine dependence. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohka S, Nishizawa D, Hasegawa J, Sato N, Yamada H, Tanioka F, Sugimura H, Ikeda
  • 学会等名: 31st CINP World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] The orexin (hypocretin) receptor 2 gene polymorphism Val308Ile associated with nicotine dependence. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Kasai S, Hasegawa J, Sato N, Yamada H, Tanioka F, Nagashima M, Ujike H, Hashimoto R, Arai T, Mori S, Sawabe M, Naka-Mieno M, Yamada Y, Yamada M, Sato N, Muramatsu M, Tanaka M, Hayashida M, Sugimura H, Ikeda K
  • 学会等名: 2018 NIDA International Forum
  • 国際学会
• [学会発表] Associations between the orexin (hypocretin) receptor 2 gene polymorphism Val308Ile and nicotine dependence found in genome-wide and subsequent association studies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa D, Kasai S, Hasegawa J, Sato N, Yamada H, Tanioka F, Nagashima M, Ujike H, Hashimoto R, Arai T, Mori S, Sawabe M, Naka-Mieno M, Yamada Y, Yamada M, Sato N, Muramatsu M, Tanaka M, Hayashida M, Sugimura H, Ikeda K
  • 学会等名: CPDD 80th Annual Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 結節性硬化症モデルマウスの自閉症様行動に関わる遺伝子発現変化の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柏井洋文, 佐藤敦志, 笠井慎也, 萩野洋子, 古田島浩子, 田中美歩, 小林敏之, 樋野興夫, 池田和隆, 岡明, 水口雅
  • 学会等名: 第60回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] セロトニントランスポーター欠損マウスの自閉症様行動はトリプトファン欠乏食によって改善する (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤敦志, 田中美歩, 笠井慎也, 萩野洋子, 古田島浩子, 柏井洋文, 西藤泰昌, 稲垣真澄, 曽良一郎, 水口雅, 池田和隆
  • 学会等名: 第60回日本小児神経学会学術集会
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所ホームページ
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/
• [備考] 依存性薬物プロジェクトホームページ
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/abuse/