コンフォメーション特異的PETプローブの探索

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15570
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 岡村 信行 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (40361076)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 脳神経疾患 / 痴呆 / 放射線

研究実績の概要

パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症などのαシヌクレイノパチーの疾患修飾薬として、αシヌクレイン蛋白を標的とした治療薬の実現が望まれている。治療薬開発においては、αシヌクレインの脳内蓄積量をモニタリングする手法を確立する必要があるが、現時点において実用的なバイオマーカーは存在しない。そこで我々は、αシヌクレイン蛋白を検出可能なPETプローブを開発する目的で、研究室で保有するライブラリーを中心に化合物スクリーニングを実施した。パーキンソン病およびレビー小体型認知症の脳病理組織標本を用いて、レビー小体と化合物との結合の有無を蛍光顕微鏡下で評価し、合成αシヌクレイン線維を用いた結合アッセイを併せて実施した。約500化合物の評価を行った結果、パーキンソン病およびレビー小体型認知症の脳組織切片においてレビー小体を明瞭に染色する３化合物を見出した。これらの化合物はレビー小体への結合時の蛍光強度が老人斑への結合時に比べて高く、αシヌクレイン線維への結合親和性が相対的に高いと考えられた。これらのヒット化合物溶液をICRマウスの尾静脈より投与し、化合物の脳内濃度を高速液体クロマトグラフィーによって測定した。その結果、投与2分後の脳内濃度は3～5%ID/g程度と高く、既存のアミロイドPETプローブやタウPETプローブと同等の脳血液関門透過性を有することが確認された。同様の手法でTDP-43への結合性をもつプローブの探索も行ったが、有望なヒット化合物は見出されなかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

この1年間の化合物スクリーニングにおいて、αシヌクレインとの結合性を有するヒット化合物を複数見出すことができた。化合物は脳血液関門透過性を有することから、生体用プローブとしての応用が可能と考えられる。

今後の研究の推進方策

引き続き化合物スクリーニングを実施して、プローブに適した候補化合物の探索を進める。同時にこれまでに見出されたヒット化合物をポジトロン核種で標識し、化合物の詳細な結合性を明らかにし、化合物の最適化を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] 18F-Labeled 2-Arylquinoline Derivatives for Tau Imaging: Chemical, Radiochemical, Biological and Clinical Features. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furumoto S, Tago T, Harada R, Kudo Y, Okamura N.
  • 雑誌名: Curr Alzheimer Res. 巻: 14 ページ: 178-185
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-Activity Relationship of 2-Arylquinolines as PET Imaging Tracers for Tau Pathology in Alzheimer Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tago T, Furumoto S, Okamura N, Harada R, Adachi H, Ishikawa Y, Yanai K, Iwata R, Kudo Y.
  • 雑誌名: J Nucl Med. 巻: 57 ページ: 608-614
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.166652.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advances in the development of tau PET radiotracers and their clinical applications. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Harada R, Furukawa K, Furumoto S, Tago T, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • 雑誌名: Ageing Res Rev. 巻: 30 ページ: 107-113
  • DOI: 10.1016/j.arr.2015.12.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small-Animal PET Imaging of Tau Pathology with 18F-THK5117 in 2 Transgenic Mouse Models. (2016)
  • 著者名/発表者名: Brendel M, Jaworska A, Probst F, Overhoff F, Korzhova V, Lindner S, Carlsen J, Bartenstein P, Harada R, Kudo Y, Haass C, Van Leuven F, Okamura N, Herms J, Rominger A.
  • 雑誌名: J Nucl Med. 巻: 57 ページ: 792-798
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.163493.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Introduction and overview of the special issue "Brain imaging and aging": The new era of neuroimaging in aging research. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Onaka Y, Saito H, Nakamichi T, Hara K, Kusano Y, Ebara M, Arata Y, Sakota M, Miyazawa I, Totsune T, Okinaga S, Okamura N, Kudo Y, Arai H.
  • 雑誌名: Ageing Res Rev. 巻: 30 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1016/j.arr.2016.02.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic PET Measures of Tau Accumulation in Cognitively Normal Older Adults and Alzheimer's Disease Patients Measured Using [18F] THK-5351. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lockhart SN, Baker SL, Okamura N, Furukawa K, Ishiki A, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y, Harada R, Tomita N, Hiraoka K, Watanuki S, Jagust WJ.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 ページ: e0158460
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0158460.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of the radiolabeled metabolite of tau PET tracer 18F-THK5351. (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Furumoto S, Tago T, Katsutoshi F, Ishiki A, Tomita N, Iwata R, Tashiro M, Arai H, Yanai K, Kudo Y, Okamura N.
  • 雑誌名: Eur J Nucl Med Mol Imaging. 巻: 43 ページ: 2211-2218
  • DOI: 10.1007/s00259-016-3453-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Untangling tau imaging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Villemagne VL, Okamura N, Rowe CC.
  • 雑誌名: Alzheimers Dement (Amst). 巻: 4 ページ: 39-42
  • DOI: 10.1016/j.dadm.2016.05.001.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo visualization of tau deposits in corticobasal syndrome by 18F-THK5351 PET. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi A, Okamura N, Hasegawa T, Harada R, Watanuki S, Funaki Y, Hiraoka K, Baba T, Sugeno N, Oshima R, Yoshida S, Kobayashi J, Ezura M, Kobayashi M, Tano O, Mugikura S, Iwata R, Ishiki A, Furukawa K, Arai H, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Kudo Y, Takeda A, Aoki M.
  • 雑誌名: Neurology. 巻: 87 ページ: 2309-2316
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000003375
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Novel tracer development and potential application for movement disorders. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamura N.
  • 学会等名: 3rd Taiwan International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders
  • 発表場所: 台北（台湾）
  • 年月日: 2017-03-19
  • 国際学会 / 招待講演