アラキドン酸カスケードを介した癌幹細胞制御機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15595
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 石本 崇胤 熊本大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (00594889)
• 研究分担者: 馬場 秀夫 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (20240905) ; 岩槻 政晃 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (50452777)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 癌幹細胞 / 慢性炎症 / アラキドン酸

研究実績の概要

癌幹細胞は各種癌において治療抵抗性や転移再発に関与することが報告されているが、膵癌における最も臨床的意義を有した癌幹細胞マーカーは明らかにされていなかった。近年、炎症性サイトカインであるプロスタグランジンE2（PGE2）が正常組織における幹細胞の拡大や癌進展に関与することが知られているが、癌幹細胞におけるPGE2の役割は明らかでは無かった。本研究の目的は、慢性炎症における臨床的に有用な膵癌幹細胞マーカーを検討するとともに、膵癌幹細胞分画拡大を介した膵癌進展メカニズムを明らかにすることであった。PGE2の分解酵素である15-PGDHについて臨床検体における発現解析、膵癌細胞株を用いて15-PGDH遺伝子の機能解析を行った。さらに膵癌微小環境における15-PGDH発現制御メカニズムを見出し、研究成果を報告した（Arima et al. Cancer Sci. 2018）。この研究結果に基づいてinhibitorや中和抗体を用いた解析によって膵癌細胞株の増殖能・sphere形成能に与える影響を評価した。さらに膵腫瘍自然発症モデルマウスと15-PGDHノックアウトマウスの交配をおこない、生体内における腫瘍形成・膵癌幹細胞マーカー発現への影響について評価をおこなった。15-PGDHノックアウト膵腫瘍モデルマウスはPGE2蓄積を伴ないヒト膵管癌に組織学的に類似した腫瘍を形成するため、今後膵癌バイオマーカー研究への応用が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Downregulation of 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase by interleukin-1β from activated macrophages leads to poor prognosis in pancreatic cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Komohara Y, Bu L, Tsukamoto M, Itoyama R, Miyake K, Uchihara T, Ogata Y, Nakagawa S, Okabe H, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Yamashita YI, Baba H, Ishimoto T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109(2) ページ: 462-470
  • DOI: 10.1111/cas.13467.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of transforming growth factor beta 1 signaling in gastric cancer-associated fibroblasts increases their motility, via expression of rhomboid 5 homolog 2, and ability to induce invasiveness of gastric cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Miyake K, Nandi T, Yashiro M, Onishi N, Huang KK, Lin SJ, Kalpana R, Tay ST, Suzuki Y, Cho BC, Kuroda D, Arima K, Izumi D, Iwatsuki M, Baba Y, Oki E, Watanabe M, Saya H, Hirakawa K, Baba H, Tan P.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 153(1) ページ: 191-204
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.03.046.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colorectal Cancer stem cells acquire chemoresistance through the upregulation of F-box/WD repeat-containing protein 7 and the consequent degradation of c-Myc. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi D, Ishimoto T, Miyake K, Eto T, Arima K, Kiyozumi Y, Uchihara T, Kurashige J, Iwatsuki M, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Goel A, Tan P, Baba H.
  • 雑誌名: Stem Cells. 巻: 35(9) ページ: 2027-2036
  • DOI: 10.1002/stem.2668.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-L1 Expression, Tumor-infiltrating Lymphocytes, and Clinical Outcome in Patients With Surgically Resected Esophageal Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagi T, Baba Y, Ishimoto T, Iwatsuki M, Miyamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: Ann Surg. 巻: Dec 4 ページ: In press
  • DOI: 10.1097/SLA.0000000000002616.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical usefulness of postoperative C-reactive protein/albumin ratio in pancreatic ductal adenocarcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Yamashita YI, Hashimoto D, Nakagawa S, Umezaki N, Yamao T, Tsukamoto M, Kitano Y, Yamamura K, Miyata T, Okabe H, Ishimoto T, Imai K, Chikamoto A, Baba H.
  • 雑誌名: Am J Surg. 巻: Aug 26 ページ: Epub
  • DOI: 10.1016/j.amjsurg.2017.08.016.
  • 査読あり
• [学会発表] Inhibition of 15-PGDH causes Kras-driven tumor expansion through all-trans retinoic acid metabolism in the pancreas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Arima K, Baba Y, Yamashita Y, Baba H.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Prostaglandin E2 accumulation enhances the expansion of ALDH1-positive tumor cells and Kras-driven tumorigenesis in pancreas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Ishimoto T, Ohmuraya M, Miyake K, Eto T, Okabe H, Kitano Y, Yamamura K, Kaida T, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Yamashita YI, Baba H.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 15-PGDH inhibition enhances KRAS-driven tumor cell expansion via all-trans retinoic acid depletion in pancreas (2017)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Ishimoto T, Ohmuraya M, Miyake K, Uchihara T, Eto T, Nakagawa S, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Yamashita YI, Baba H.
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of the Japan Cancer Association.
• [学会発表] 慢性炎症関連シグナルの活性化に伴う膵癌進展メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 有馬浩太、石本崇胤、大村谷昌樹、三宅慧輔、内原智幸、塚本雅代、梅崎直紀、江藤二男、北野雄希、宮田辰徳、中川茂樹、岡部弘尚、今井克憲、馬場祥史、橋本大輔、近本亮、山下洋市、古川徹、荒木喜美、馬場秀夫
  • 学会等名: 第28回日本消化器癌発生学会