組織や細胞内薬剤動態を考慮したDDSシステム開発の基礎研究

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15600
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 西田 俊朗 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 病院長 (40263264)
• 研究分担者: 安永 正浩 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (80450576)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: DDS / 薬物動態 / 消化管間質腫瘍 / 分子標的治療薬

研究実績の概要

消化管間質腫瘍（GIST）細胞株GIST-T1をヌードマウスに移植したxenoraft (GIST-T1-xenograft)を用いて、イマチニブの腫瘍内デリバリーを観察できる実験系の開発を行った。BODIPY-Imatinib(励起波長507nm 蛍光波長511nm)とTAMRA-Imatinib（励起波長555nm蛍光波長580nm）を合成した。BODIPY-Imatinibは自家蛍光と重なり、測定にはTAMRA-Imatinibを用いた。GIST-T1-xenograftモデルで、イマチニブ100mg/kg/日4週間治療を行い治療前後での薬剤組織分布の変化を見た。イマチニブ治療により腫瘍縮小と共に腫瘍血管密度も減少していたが、TRMRA-イマチニブの薬物デリバリーは保たれていた。
質量顕微鏡による薬剤分布の測定は、MALDI-TOFMSでは、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブのin vitroでの可視化は可能であったが、GIST-T1-xenograftモデルを用いたin vivoでは感度不足で測定できなかった。そこで、ESIとLC-MS装置の組み合わせ、質量顕微鏡の感度を10倍上げることで、GIST-T1-xenograftにイメチニブ50mg/kg投与後１時間の腫瘍組織内のイマチニブ分布を観察することが可能になった。
TRMRA-イマチニブとESI-MSIを組み合わせ、前者で細胞内及び腫瘍組織内、後者で腫瘍組織内の薬物動態を評価できる。今後、２種類の分子イメージングで腫瘍組織内の耐性メカニズムを調べる。
更に、抗イマチニブ抗体を作成し、これに蛍光標識を付け、GIST-T1-xenograftモデルを用いイマチニブ投与後の薬剤分布を調べた。その結果、抗体が的確に組織内イマチニブを認識していることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Clinicopathological features and prognosis of primary GISTs with tumor rupture in the real world (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida T, Cho H, Hirota S, Masuzawa T, Chiguchi G, Tsujinaka T, the members of the Kinki GIST Study Group.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: epub ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SOCS1 gene therapy has antitumor effects in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor cells through FAK/PI3K signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugase T, Takahashi T, Serada S, Fujimoto M, Ohkawara T, Hiramatsu K, Nishida T, Hirota S, Saito Y, Tanaka K, Miyazaki Y, Makino T, Kurokawa Y, Yamasaki M, Nakajima K, Hanasaki K, Kishimoto T, Mori M, Doki Y, Naka T.
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: epub ページ: -
  • DOI: 10.1007/s10120-018-0822-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asian consensus guidelines for GIST: What is the same and what is different from global guidelines. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida T.
  • 雑誌名: Transl Gastroenterol Hepatol. 巻: 3 ページ: -
  • DOI: 10.21037/tgh.2018.01.07.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of miR-186 is associated with metastatic recurrence of gastrointestinal stromal tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Niinuma T, Kai M, Kitajima H, Yamamoto E, Harada T, Maruyama R, Nobuoka T, Nishida T, Kanda T, Hasegawa T, Tokino T, Sugai T, Shinomura Y, Nakase H, Suzuki H.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 14 ページ: 5703-5710
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6911.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of antibody drug conjugates using DDS and molecular imaging. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasunaga M, Manabe S, Tsuji A, Furuta M, Ogata K, Koga Y, Saga T, Matsumura Y.
  • 雑誌名: Bioengineering 巻: 4 ページ: -
  • DOI: 10.3390/bioengineering4030078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Current treatment and perspectives of GIST in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: 第90回日本胃癌学会総会
  • 学会等名: Korean GIST Study Group Symposium 2017
  • 招待講演
• [学会発表] 難治性がんを標的にしたイムノPET イメージング法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安永正浩、辻厚至、高島大輝、佐賀恒夫、松村保広
  • 学会等名: 第１１回日本分子イメージング学会
• [学会発表] Visualisation of EPR effect and active targeting by using microscopic mass spectrometry. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Yasunaga, Masaru Furuta, Koretsugu Ogata, Yuki Fujiwara, Yoshikazu Koga and Yasuhiro Matsumura
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Development of antibody-drug conjugate by utilizing molecular imaging (2017)
  • 著者名/発表者名: Masahhiro Yasunaga
  • 学会等名: Federation of Asian Societies for Molecular Imaging.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Optional or Optimal?: Laparoscopic Surgery versus Open Resection in Local GIST (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshirou Nishida
  • 学会等名: 12th International Gastric Cancer Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 抗体薬物複合体の研究開発における分子イメージングの有用性 PHARMSTAGE (2017)
  • 著者名/発表者名: 安永正浩、眞鍋史乃、辻厚至、古田大、 緒方是嗣、古賀宣勝、藤原悠起、佐賀恒夫、松村保広
  • 総ページ数: 70
  • 出版者: 技術情報協会