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2017 年度 実績報告書

創薬プロファイリング技術を駆使したエピゲノム創薬の加速化と実現

研究課題

研究課題/領域番号 16K15616
研究機関大阪大学

研究代表者

小関 準  大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (20616669)

研究分担者 今野 雅允  大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座講師 (80618207)
西田 尚弘  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50588118)
川本 弘一  大阪大学, 医学部附属病院, その他 (30432470)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2018-03-31
キーワード癌 / エピゲノム / 創薬 / インシリコスクリーニング
研究実績の概要

大規模計算機を用いたバーチャルスクリーニング(in silico スクリーニング)により、これまで困難であったエピゲノム制御因子(JARID1B)の阻害剤スクリーニングを可能にする。これまでにin silico スクリーニングにより約500万化合物のスクリーニングを実施、候補化合物を絞り込んだ段階で化学スクリーニングを実施し、JARID1Bファミリー阻害剤を絞り込む。これら阻害剤候補の癌幹細胞での効果検討、動物実験での効果検討による機能確認、計算機による合成展開最適化を行うことで癌幹細胞を標的とした薬剤の導出を目的として本研究に取り組んでいる。
平成28年度においては、平成29年度に予定していたコンピュータ解析を前倒し、当初考えていた候補化合物よりも強力にJarid1Bを阻害する化合物が同定し、薬物候補化合物の絞込みを行うことに成功した。
平成29年度ではコンピュータを用いたシミュレーションにより、平成28度の研究において絞り込むことが出来た候補化合物が、どのようにタンパク質の触媒部位にはまり込み、どのような阻害作用で阻害が見込まれるのかを物理学的予測によって推定した。推定された相互作用ポイントから、不要な置換基と必要な置換基を同定し、これらの結果を用いて不要部位の撤去と追加の相互作用置換基を付加することで、抽出されていた候補化合物よりも強く阻害が見込める構造を探索した。阻害が見込める構造を実際に合成し、in vitro酵素阻害効果を検証した。それにより薬物構造と阻害活性との相関解析を行う事で、効率的な構造活性相関予測を可能にした。その結果28年度よりも阻害活性が高いとみられる化合物を幾つか同定することに成功した。さらに得られた候補化合物郡の中から代表的な薬物候補化合物に対して動物実験を実施した。その結果、体重減少を起す事無く腫瘍径を縮小させる傾向が確認できた。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Enzymes of the one-carbon folate metabolism as anticancer targets predicted by survival rate analysis2018

    • 著者名/発表者名
      Koseki Jun、Konno Masamitsu、Asai Ayumu、Colvin Hugh、Kawamoto Koichi、Nishida Naohiro、Sakai Daisuke、Kudo Toshihiro、Satoh Taroh、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 8 ページ: 303

    • DOI

      10.1038/s41598-017-18456-x

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Computational trans-omics approach characterised methylomic and transcriptomic involvements and identified novel therapeutic targets for chemoresistance in gastrointestinal cancer stem cells2018

    • 著者名/発表者名
      Konno Masamitsu、Matsui Hidetoshi、Koseki Jun、Asai Ayumu、Kano Yoshihiro、Kawamoto Koichi、Nishida Naohiro、Sakai Daisuke、Kudo Toshihiro、Satoh Taroh、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 8 ページ: 899

    • DOI

      10.1038/s41598-018-19284-3

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] MicroRNA profiles involved in trifluridine resistance2017

    • 著者名/発表者名
      Tsunekuni Kenta、Konno Masamitsu、Asai Ayumu、Koseki Jun、Kobunai Takashi、Takechi Teiji、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi
    • 雑誌名

      Oncotarget.

      巻: 8 ページ: 53017~53027

    • DOI

      10.18632/oncotarget.18078

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Low expression of the GOPC is a poor prognostic marker in colorectal cancer2017

    • 著者名/発表者名
      Ohara Nobuyoshi、Haraguchi Naotsugu、Koseki Jun、Nishizawa Yujiro、Kawai Kenji、Takahashi Hidekazu、Nishimura Junichi、Hata Taishi、Mizushima Tsunekazu、Yamamoto Hirofumi、Ishii Hideshi、Doki Yuichiro、Mori Masaki
    • 雑誌名

      Oncol Lett.

      巻: 14 ページ: 4483~4490

    • DOI

      10.3892/ol.2017.6817

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The epitranscriptome m6A writer METTL3 promotes chemo- and radioresistance in pancreatic cancer cells2017

    • 著者名/発表者名
      Taketo Kosuke、Konno Masamitsu、Asai Ayumu、Koseki Jun、Toratani Masayasu、Satoh Taroh、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi、Ogawa Kazuhiko
    • 雑誌名

      Int J Oncol.

      巻: 52 ページ: 621~629

    • DOI

      10.3892/ijo.2017.4219

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hypoxia stimulates the cytoplasmic localization of oncogenic long noncoding RNA LINC00152 in colorectal cancer2017

    • 著者名/発表者名
      Nishizawa Yujiro、Konno Masamitsu、Asai Ayumu、Koseki Jun、Kawamoto Koichi、Miyoshi Norikatsu、Takahashi Hidekazu、Nishida Naohiro、Haraguchi Naotsugu、Sakai Daisuke、Kudo Toshihiro、Hata Taishi、Matsuda Chu、Mizushima Tsunekazu、Satoh Taroh、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi
    • 雑誌名

      Int J Oncol.

      巻: 52 ページ: 453~460

    • DOI

      10.3892/ijo.2017.4218

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Oncogene c-Myc promotes epitranscriptome m6A reader YTHDF1 expression in colorectal cancer2017

    • 著者名/発表者名
      Nishizawa Yujiro、Konno Masamitsu、Asai Ayumu、Koseki Jun、Kawamoto Koichi、Miyoshi Norikatsu、Takahashi Hidekazu、Nishida Naohiro、Haraguchi Naotsugu、Sakai Daisuke、Kudo Toshihiro、Hata Taishi、Matsuda Chu、Mizushima Tsunekazu、Satoh Taroh、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi
    • 雑誌名

      Oncotarget.

      巻: 9 ページ: 7476~7486

    • DOI

      10.18632/oncotarget.23554

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mitochondrial pyruvate carrier modulates the epithelial-mesenchymal transition in cholangiocarcinoma2017

    • 著者名/発表者名
      Ohashi Tomofumi、Eguchi Hidetoshi、Kawamoto Koichi、Konno Masamitsu、Asai Ayumu、Colvin Hugh、Ueda Yuji、Takaoka Hirofumi、Iwagami Yoshifumi、Yamada Daisaku、Asaoka Tadafumi、Noda Takehiro、Wada Hiroshi、Gotoh Kunihito、Kobayashi Shogo、Koseki Jun、Satoh Taroh、Ogawa Kazuhiko、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi
    • 雑誌名

      Oncol Rep.

      巻: 39 ページ: 1276~1282

    • DOI

      10.3892/or.2017.6172

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] がん幹細胞におけるオルニチン代謝経路のトランスオミックス解析2017

    • 著者名/発表者名
      小関準、今野雅允、浅井歩、松井秀俊、尾崎みゆ希、佐藤太郎、土岐祐一郎、森正樹、石井秀始
    • 学会等名
      第5回がんと代謝研究会 in 札幌
  • [学会発表] トランス-オミックス法を用いたがん幹細胞におけるポリアミン代謝経路の意義の解析2017

    • 著者名/発表者名
      小関準、今野雅允、松井秀俊、加納義弘、佐藤太郎、森正樹、土岐祐一郎、石井秀始
    • 学会等名
      第26回日本がん転移学会学術集会・総会
  • [学会発表] 新規トランスオミックス法を用いたがん幹細胞における化学療法耐性 の解析2017

    • 著者名/発表者名
      小関準、今野雅允、浅井歩、佐藤太郎、土岐祐一郎、森正樹、石井秀始
    • 学会等名
      第76回日本癌学会学術総会

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公開日: 2018-12-17  

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