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2017 年度 実績報告書

Sphere破壊能を指標とした難治性悪性腫瘍に対する薬剤スクリーニングの創成

研究課題

研究課題/領域番号 16K15619
研究機関九州大学

研究代表者

米満 吉和  九州大学, 薬学研究院, 教授 (40315065)

研究分担者 原田 結  九州大学, 薬学研究院, 助教 (00608507)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2018-03-31
キーワード腹膜播種 / スクリーニング
研究実績の概要

Validated library(東大創薬機構の既知化合物群)を対象に実施した試験的スクリーニングの結果、およそ3,000種の化合物群から、1次スクリーニング(384 well plate、sphere直径 約250μm)でPD0325901、Triptolideをはじめとする複数の化合物を得た。本スクリーニングは腹膜播種メカニズムに基づいて設計されており、ここに示す化合物(抗がん剤)はいずれも腹膜播種に適応が無いものの、腹膜播種に効果が期待出来る(但し既知化合物のため新規創薬ターゲットにはならない)と考えられた。
腹膜播種に対して有効性を検討するため、2次スクリーニング(96 well plate、sphere直径 約500μm)を行うと、大型のsphereに有効な化合物がさらに絞り込めた。2段階のスクリーニングを経て、腹膜播種に対して高い有効性が期待出来るPD0325901と、2D培養では抗腫瘍活性の高い既存の抗がん剤Paclitaxelを用いてマウス腹膜播種モデルでの治療効果の確認を行った。その結果、驚くべき事に、PD0325901は劇的に奏功し、播種結節の縮小・貯留腹水の低減・著明な生存期間の延長(一部は長期生存、腫瘍特異的免疫の成立も確認:2nd charengeで生着率0%)を示した。一方で、現在臨床で腹膜播種の治療目的で用いられることもあるPaclitaxelは播種結節、貯留腹水を僅かに減少させるに留まり、生存期間の延長は見られたものの長期生存個体はみられなかった。
Sphereの破壊を指標にして得られる結果と、腹膜播種に対する有効性については類似性が高いものの、その作用メカニズムについては未だ未解明な部分が多い。今後は本研究成果を基盤とし、それらの解明を通した腹膜播種に対する創薬ターゲット発見が期待される。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2017

すべて 学会発表 (2件)

  • [学会発表] MEK 1/2 inhibition might be a potential strategy to treat peritoneal dissemination by inhibiting MDSCs2017

    • 著者名/発表者名
      Harada Y, Teraishi K, Yonemitsu Y.
    • 学会等名
      The 27th Annual Meeting of the Japanese Society for Gastroenterological Carcinogenesis
  • [学会発表] Development of a novel therapeutic approach based on the mechanism of tumor dissemination2017

    • 著者名/発表者名
      Harada Y, Teraishi K, Morodomi Y, Yamashita T, Tsuda M, Inoue K, Yonemitsu Y.
    • 学会等名
      The 26th Annual Meeting of the Japanese Society for Gastroenterological Carcinogenesis

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公開日: 2018-12-17  

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