研究課題
膵臓癌間質に存在する線維芽細胞である膵星細胞の活性化にオートファジーが関与していると推測される。本研究では、膵星細胞の活性化とオートファジーとの関連を追究するとともに、化合物ライブラリーからのスクリーニングにより新規オートファジー抑制剤となる創薬シーズを検索し、検索された化合物の膵癌や膵星細胞に対する生物学的動態の評価を行い、最終的に新規薬剤を開発することを目的とする。本年度は膵星細胞の活性化とオートファジーとの関連の検討を行った。膵癌切除症例における免疫組織学的検討では、膵星細胞のオートファジーは腫瘍径、組織グレード、リンパ節転移、脈管浸潤、癌進行度さらには全生存期間の短縮と関連しており、オートファゴソームのマーカーで膵星細胞に発現するLC3の発現は予後不良と関連していた。ヒト膵癌由来膵星細胞ではヒト慢性膵炎由来膵星細胞と比較し、オートファジーの亢進が見られた。また、オートファジー阻害剤であるクロロキン投与により、膵星細胞内の脂肪滴含有が増加し膵星細胞の活性化が抑制されるとともに細胞外基質やIL6の分泌が抑制され、増殖・浸潤能の低下も見られた。マウスXenograftモデルにおいても膵星細胞のオートファジー抑制によって、腫瘍径及び肝転移・腹膜播種数の低下がみられた。これらの研究成果は膵星細胞の活性化とオートファジーとの関連を強く示唆するものであり、膵星細胞における新規オートファジー抑制剤の開発が期待される結果であった。
2: おおむね順調に進展している
これまでの研究では、膵星細胞の活性化とオートファジーとの関連を検討した。ヒト膵癌由来膵星細胞ではオートファジーが亢進しており、膵星細胞におけるオートファジーと全生存期間の短縮との関連を明らかにした。また、マウスXenograftモデルにおいて、オートファジー阻害剤であるクロロキン投与によって膵星細胞の活性化の抑制とともに膵腫瘍径及び肝転移・腹膜播種数の低下がみられ、オートファジー抑制剤による新規膵癌治療薬の可能性を示した。化合物ライブラリーを利用したオートファジーを抑制する化合物の検索は現在九州大学創薬スクリーニングセンターとの共同研究を進行中でおおむね順調に進展している。
引き続き化合物ライブラリーを利用したオートファジーを抑制する化合物の検索を行い、新規膵癌治療薬の開発を進める。
研究計画は順調に進展しており資金を有効に使用できたため。
オートファジーを抑制する化合物の検索のための抗体、検出キット類、人件費等
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Gastroenterology
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10.1053/j.gastro.2017.01.010
