免疫抑制機構克服とオートファジー誘導ウイルス療法を併用した新規膵癌治療の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15623
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 山上 裕機 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (20191190)
• 研究分担者: 中森 幹人 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (10322372) ; 川井 学 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (40398459) ; 尾島 敏康 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (60448785) ; 廣野 誠子 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (60468288)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 膵癌 / 免疫療法 / ウイルス療法 / iPS細胞 / 樹状細胞

研究実績の概要

本研究「免疫抑制機構克服とオートファジー誘導ウイルス療法を併用した新規膵癌治療の開発」で平成30年度は主に健常人ならびに膵癌患者からのiPS細胞由来樹状細胞(iPS-DC)の誘導を行った．
健常人3名のPBMCよりセンダイウイルスベクターを用いて山中4因子を導入し，iPS細胞を樹立した．その後LC3遺伝子を導入した．このiPS細胞を5 step法を用いて各種サイトカインを添加しながら，胚細胞様細胞塊，単球　樹状細胞へと分化誘導し，成熟化した。細胞表面マーカーおよびIFN-g, IL-12の産生能をチェックし，成熟DCへの分化誘導を確認した。同様に膵癌手術症例3名より，膵癌切除標本を用いて，medium希釈法を用いて，cell line化を試みたが，樹立不可能であった．そのため，CTOS法を用いて，3D培養を行い，cell line化に成功，その細胞におけるPD-1 PD-L1発現を確認した．その後，同様に膵癌患者3名のPBMCより，iPS-DCを5 step法にて分化誘導した．細胞表面マーカー (CD11b CD11c CD40 CD80 CD83 MHC-class I/II CCR7)の確認ならびに，3Dチャンバーを用いた遊走能の確認を行い，健常人と相違ないことを確認した．

研究成果

• [雑誌論文] Robotic radical lymphadenectomy without touching the pancreas during gastrectomy for gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ojima T, Nakamura M, Nakamori M, Hayata K, Katsuda M, Maruoka S, Yamaue H.
  • 雑誌名: Medicine 巻: 98 ページ: e15091
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000015091.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased serum carbohydrate antigen 19-9 levels after neoadjuvant therapy predict a better prognosis for patients with pancreatic adenocarcinoma: a multicenter case-control study of 240 patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoki S, Motoi F, Murakami Y, Sho M, Satoi S, Honda G, Uemura K, Okada KI, Matsumoto I, Nagai M, Yanagimoto H, Kurata M, Fukumoto T, Mizuma M, Yamaue H, Unno M; Multicenter Study Group of Pancreatobiliary Surgery (MSG-PBS).
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 19 ページ: 252
  • DOI: 10.1186/s12885-019-5460-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Triplet chemotherapy with docetaxel, cisplatin and S-1 for unresectable advanced squamous cell carcinoma of the esophagus: phase I/II trial results. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ojima T, Nakamura M, Nakamori M, Katsuda M, Hayata K, Kitadani J, Maruoka S, Shimokawa T, Yamaue H.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 10 ページ: 847-855
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26614.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Triangulating stapling vs functional end-to-end stapling for cervical esophagogastric anastomosis after esophagectomy for thoracic esophageal cancer: study protocol for a randomized controlled trial. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuji T, Ojima T, Nakamori M, Nakamura M, Katsuda M, Hayata K, Kitadani J, Maruoka S, Shimokawa T, Yamaue H.
  • 雑誌名: Trials. 巻: 20 ページ: 83
  • DOI: 10.1186/s13063-019-3201-2.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Concomitant Use of Indocyanine Green Fluorescence Imaging and Interventional Radiology for Detection of Liver Segments During Laparoscopic Anatomical Liver Resection: Pilot Feasibility Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno M, Hayami S, Sonomura T, Kawai M, Hirono S, Okada KI, Tanaka R, Yamaue H.
  • 雑誌名: Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1097/SLE.0000000000000631.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcomes and Risk Score for Distal Pancreatectomy with Celiac Axis Resection (DP-CAR): An International Multicenter Analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Klompmaker S，Peters NA，van Hilst J，Bassi C， Boggi U， Yamaue H, Wolfgang CL, Hogg ME, Besselink MG; E-AHPBA DP-CAR study group.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 26 ページ: 772-781.
  • DOI: 10.1245/s10434-018-07101-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Impact of Neoadjuvant Chemotherapy and Chemoradiotherapy in Borderline Resectable Pancreatic Cancer: Analysis of 884 Patients at Facilities Specializing in Pancreatic Surgery. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagakawa Y, Sahara Y, Hosokawa Y, Murakami Y, Yamaue H, Satoi S, Unno M, Isaji S, Endo I, Sho M, Fujii T, Takishita C, Hijikata Y, Suzuki S, Kawachi S, Katsumata K, Ohta T, Nagakawa T, Tsuchida A.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1245/s10434-018-07131-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized phase II/III trial of neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and S-1 versus upfront surgery for resectable pancreatic cancer (Prep-02/JSAP05). (2019)
  • 著者名/発表者名: Motoi F, Kosuge T, Ueno H, Yamaue H, Satoi S, Sho M, Honda G, Matsumoto I, Wada K, Furuse J, Matsuyama Y, Unno M; Study Group of Preoperative Therapy for Pancreatic Cancer (Prep) and Japanese Study Group of Adjuvant Therapy for Pancreatic cancer (JSAP).
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: 49 ページ: 190-194.
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy190.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Robotic complete lymphadenectomy at the splenic hilum during total gastrectomy for advanced gastric cancer (with video). (2019)
  • 著者名/発表者名: Ojima T, Hayata K, Yamaue H.
  • 雑誌名: J Visc Surg. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.jviscsurg.2018.12.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory functions of PD-L1 and PD-L2 in the regulation of anti-tumor immunity in murine tumor microenvironment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Umezu D, Okada N, Sakoda Y, Adachi K, Ojima T, Yamaue H, Eto M, Tamada K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: 68 ページ: 201-211
  • DOI: 10.1007/s00262-018-2263-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained Elevation of Postoperative Serum Level of Carbohydrate Antigen 19-9 is High-Risk Stigmata for Primary Hepatic Recurrence in Patients with Curatively Resected Pancreatic Adenocarcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Motoi F, Murakami Y, Okada KI, Matsumoto I, Uemura K, Satoi S, Sho M, Honda G, Fukumoto T, Yanagimoto H, Kinoshita S, Kurata M, Aoki S, Mizuma M, Yamaue H, Unno M; Multicenter Study Group of Pancreatobiliary Surgery (MSG-PBS).
  • 雑誌名: World J Surg. 巻: 43 ページ: 634-641.
  • DOI: 10.1007/s00268-018-4814-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conversion Surgery for Gastric Cancer with Peritoneal Metastasis Based on the Diagnosis of Second-Look Staging Laparoscopy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Ojima T, Nakamori M, Katsuda M, Tsuji T, Hayata K, Kato T, Yamaue H.
  • 雑誌名: J Gastrointest Surg. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s11605-018-3983-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimal Timing of Removal of Epidural and Urethral Catheters to Avoid Postoperative Urinary Retention Undergoing Abdominal Surgery. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayami S, Ueno M, Kawai M, Kuriyama T, Kawamata T, Yamaue H.
  • 雑誌名: Dig Surg. 巻: 36 ページ: 261-265.
  • DOI: 10.1159/000490199.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modified Blumgart Mattress Suture Versus Conventional Interrupted Suture in Pancreaticojejunostomy During Pancreaticoduodenectomy: Randomized Controlled Trial. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirono S, Kawai M, Okada KI, Miyazawa M, Kitahata Y, Hayami S, Ueno M, Yamaue H.
  • 雑誌名: Ann Surg. 巻: 269 ページ: 243-251.
  • DOI: 10.1097/SLA.0000000000002802.
  • 査読あり
• [雑誌論文] MAPLE-PD trial (Mesenteric Approach vs. Conventional Approach for Pancreatic Cancer during Pancreaticoduodenectomy): study protocol for a multicenter randomized controlled trial of 354 patients with pancreatic ductal adenocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirono S, Kawai M, Okada KI, Fujii T, Sho M, Satoi S, Amano R, Eguchi H, Mataki Y, Nakamura M, Matsumoto I, Baba H, Tani M, Kawabata Y, Nagakawa Y, Yamada S, Murakami Y, Shimokawa T, Yamaue H.
  • 雑誌名: Trials. 巻: 19 ページ: 613
  • DOI: 10.1186/s13063-018-3002-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of KDM5B/JARID1B is associated with poor prognosis in hepatocellular carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigekawa Y, Hayami S, Ueno M, Miyamoto A, Suzaki N, Kawai M, Hirono S, Okada KI, Hamamoto R, Yamaue H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 34320-34335.
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26144. e
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transition of serum cytokines following pancreaticoduodenectomy: A subsidiary study of JAPAN-PD. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maeda H, Okada KI, Fujii T, Oba MS, Kawai M, Hirono S, Kodera Y, Sho M, Akahori T, Shimizu Y, Ambo Y, Kondo N, Murakami Y, Ohuchida J, Eguchi H, Nagano H, Sakamoto J, Yamaue H.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 16 ページ: 6847-6853.
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9422.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Outcomes of 1,639 hepatectomies for non-colorectal non-neuroendocrine liver metastases: a multicenter analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sano K, Yamamoto M, Mimura T, Endo I, Nakamori S, Konishi M, Miyazaki M, Wakai T, Nagino M, Kubota K, Unno M, Sata N, Yamamoto J, Yamaue H, Takada T; Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci. 巻: 25 ページ: 465-475.
  • DOI: 10.1002/jhbp.587.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Learning curve and surgical factors influencing the surgical outcomes during the initial experience with laparoscopic pancreaticoduodenectomy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagakawa Y, Nakamura Y, Honda G, Gotoh Y, Ohtsuka T, Ban D, Nakata K, Sahara Y, Velasquez VVDM, Takaori K, Misawa T, Kuroki T, Kawai M, Morikawa T, Yamaue H, Tanabe M, Mou Y, Lee WJ, Shrikhande SV, Conrad C, Han HS, Tang CN, Palanivelu C, Kooby DA, Asbun HJ, Wakabayashi G, Tsuchida A, Takada T, Yamamoto M, Nakamura M.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci. 巻: 25 ページ: 498-507.
  • DOI: 10.1002/jhbp.586.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intensive perioperative rehabilitation improves surgical outcomes after pancreaticoduodenectomy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitahata Y, Hirono S, Kawai M, Okada KI, Miyazawa M, Shimizu A, Kobayashi R, Ueno M, Hayami S, Shimokawa T, Kouda K, Tajima F, Yamaue H.
  • 雑誌名: Langenbecks Arch Surg. 巻: 403 ページ: 711-718.
  • DOI: 10.1007/s00423-018-1710-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopic treatment of esophageal fistulas after esophagectomy with injection of an alpha-cyanoacrylate monomer: a phase II study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ojima T, Nakamura M, Nakamori M, Katsuda M, Hayata K, Tsuji T, Maruoka S, Yamaue H.
  • 雑誌名: Endosc Int Open. 巻: 6 ページ: E1093-E1099.
  • DOI: 10.1055/a-0581-9005.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neoadjuvant Chemotherapy with Docetaxel, Cisplatin and S-1 for Resectable Advanced Esophageal Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayata K, Ojima T, Nakamori M, Nakamura M, Katsuda M, Kitadani J, Takeuchi A, Tabata H, Maruoka S, Yamaue H.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 38 ページ: 5267-5273.
  • DOI: 10.21873/anticanres.12852.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reinforced Stapling Technique for Reconstruction After Laparoscopic Distal Gastrectomy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ojima T, Nakamura M, Hayata K, Nakamori M, Yamaue H.
  • 雑誌名: Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 巻: 28 ページ: 334-336.
  • DOI: 10.1097/SLE.0000000000000570.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel HLA-A24-restricted cytotoxic T lymphocyte epitope peptide derived from mesothelin in pancreatic cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukagoshi M, Wada S, Hirono S, Yoshida S, Yada E, Sasada T, Shirabe K, Kuwano H, Yamaue H.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 9 ページ: 31448-31458.
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25837.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Difficulty scoring system in laparoscopic distal pancreatectomy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka T, Ban D, Nakamura Y, Nagakawa Y, Tanabe M, Gotoh Y, Velasquez VVDM, Nakata K, Sahara Y, Takaori K, Honda G, Misawa T, Kawai M, Yamaue H, Morikawa T, Kuroki T, Mou Y, Lee WJ, Shrikhande SV, Tang CN, Conrad C, Han HS, Palanivelu C, Asbun HJ, Kooby DA, Wakabayashi G, Takada T, Yamamoto M, Nakamura M.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci. 巻: 25 ページ: 489-497.
  • DOI: 10.1002/jhbp.578.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distal Pancreatectomy with Celiac Axis Resection (DP-CAR) for Pancreatic Cancer. How I do It. (2018)
  • 著者名/発表者名: Klompmaker S, Boggi U, Hackert T, Salvia R, Weiss M, Yamaue H, Zeh HJ, Besselink MG.
  • 雑誌名: J Gastrointest Surg. 巻: 22 ページ: 1804-1810.
  • DOI: 10.1007/s11605-018-3894-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of hepatic resection and adjuvant hepatic arterial infusion chemotherapy for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus in the first branch of portal vein and the main portal trunk: a project study for hepatic surgery of the Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hatano E, Uemoto S, Yamaue H, Yamamoto M; Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci. 巻: 25 ページ: 395-402.
  • DOI: 10.1002/jhbp.574.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resection for recurrent pancreatic cancer in the remnant pancreas after pancreatectomy is clinically promising: Results of a project study for pancreatic surgery by the Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Kobayashi A, Nakamori S, Baba H, Yamamoto M, Yamaue H, Fujii T.
  • 雑誌名: Surgery. 巻: 164 ページ: 1049-1056.
  • DOI: 10.1016/j.surg.2018.05.050.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Robotic versus laparoscopic gastrectomy with lymph node dissection for gastric cancer: study protocol for a randomized controlled trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ojima T, Nakamura M, Nakamori M, Hayata K, Katsuda M, Kitadani J, Maruoka S, Shimokawa T, Yamaue H.
  • 雑誌名: Trials. 巻: 19 ページ: 409.
  • DOI: 10.1186/s13063-018-2810-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Splenic vein resection together with the pancreatic parenchyma versus separated resection after isolation of the parenchyma during distal pancreatectomy (COSMOS-DP trial): study protocol for a randomised controlled trial. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Fujii T, Kawai M, Shimokawa T, Nakamura M, Murakami Y, Satoi S, Eguchi H, Nagakawa Y, Kodera Y, Yamaue H.
  • 雑誌名: Trials. 巻: 19 ページ: 369.
  • DOI: 10.1186/s13063-018-2756-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Minimally invasive preservation versus splenectomy during distal pancreatectomy: a systematic review and meta-analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakata K, Yamaue H, Morikawa T, Kuroki T, Mou Y, Lee WJ, Shrikhande SV, Tang CN, Conrad C, Han HS, Chinnusamy P, Asbun HJ, Kooby DA, Wakabayashi G, Takada T, Yamamoto M, Nakamura M.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci. 巻: 25 ページ: 476-488.
  • DOI: 10.1002/jhbp.569.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical impact of developing better practices at the institutional level on surgical outcomes after distal pancreatectomy in 1515 patients: Domestic audit of the Japanese Society of Pancreatic Surgery. (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoi S, Yamamoto T, Motoi F, Matsumoto I, Yoshitomi H, Amano R, Tahara M, Murakami Y, Arimitsu H, Hirono S, Sho M, Ryota H, Ohtsuka M, Unno M, Takeyama Y, Yamaue H.
  • 雑誌名: Ann Gastroenterol Surg. 巻: 25 ページ: 212-219.
  • DOI: 10.1002/ags3.12066.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of HBV integration patterns and timing in liver cancer and HBV-infected livers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuta M, Tanaka H, Shiraishi Y, Unida T, Imamura M, Fujimoto A, Fujita M, Sasaki-Oku A, Maejima K, Nakano K, Kawakami Y, Arihiro K, Aikata H, Ueno M, Hayami S, Ariizumi SI, Yamamoto M, Gotoh K, Ohdan H, Yamaue H, Miyano S, Chayama K, Nakagawa H.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 9 ページ: 25075-25088.
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25308.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase I/II Trial of Chemotherapy with Docetaxel, Cisplatin, and S-1 for Unresectable Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ojima T, Nakamura M, Nakamori M, Katsuda M, Hayata K, Maruoka S, Shimokawa T, Yamaue H.
  • 雑誌名: Oncology. 巻: 95 ページ: 116-120.
  • DOI: 10.1159/000488861.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fundoplication with 180-Degree Wrap During Esophagogastrostomy After Robotic Proximal Gastrectomy for Early Gastric Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ojima T, Nakamori M, Nakamura M, Hayata K, Maruoka S, Yamaue H.
  • 雑誌名: J Gastrointest Surg. 巻: 22 ページ: 1475-1476.
  • DOI: 10.1007/s11605-018-3765-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase I/Ib study of OTSGC-A24 combined peptide vaccine in advanced gastric cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sundar R, Rha SY, Yamaue H, Katsuda M, Kono K, Kim HS, Kim C, Mimura K, Kua LF, Yong WP.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 18 ページ: 332.
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4234-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer Vaccine Therapy Using Carcinoembryonic Antigen - expressing Dendritic Cells generated from Induced Pluripotent Stem Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitadani J, Ojima T, Iwamoto H, Tabata H, Nakamori M, Nakamura M, Hayata K, Katsuda M, Miyajima M, Yamaue H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 ページ: 4569
  • DOI: 10.1038/s41598-018-23120-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] iPS細胞由来樹状細胞を用いたテーラーメード癌ワクチン療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾島敏康 岩本博光 北谷純也 田端宏尭 出口真彰 中森幹人 中村公紀 勝田将裕 早田啓治 丸岡慎平 山上裕機
  • 学会等名: 第56回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] iPS細胞由来樹状細胞を用いたテーラーメード癌ワクチン療法の現状と未来 (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾島敏康 岩本博光 北谷純也 田端宏尭 出口真彰 中森幹人 中村公紀 勝田将裕 早田啓治 丸岡慎平 山上裕機
  • 学会等名: 第31回日本バイオセラピー学会学術集会