研究課題
今日の1型糖尿病の治療において、主にインスリン注射や膵島移植が行われているが、度重なるインスリン注射では血糖管理の負担が大きく、血糖管理が困難で低血糖による昏睡状態に陥ることが課題である。一方、膵島移植ではドナー不足や移植による免疫拒絶の課題が残されている。近年、ヒトiPS/ES細胞を用いた膵β細胞の作出方法の確立やカプセル化ブタ膵島を用いた臨床治験の実施が報告され、幹細胞治療の見通しが立ってきたといえる。本研究の目的は、幹細胞を介さずダイレクトリプログラミング(直接変換)法によって高効率で体細胞から膵島様細胞の作製方法を確立すること、作製した膵島様細胞を糖尿病モデルマウスに移植し、血糖改善できることを示し、直接変換のしくみを明らかにすることである。これまでに本研究において、レトロウイルスベクターを用いてマウス胎児線維芽細胞(MEF)等の体細胞から高効率で膵島様細胞を作出すること、さらに膵島様細胞をストレプトゾトシン(STZ)投与の1型糖尿病モデルマウスの腎皮膜下に移植したところ、血糖値の改善が有意に観察された。さらにレトロウイルスベクターのみならず、ウイルスベクター以外の安全な方法で内在性インスリンを発現誘導する方法を確立した。興味深いことに、様々な体細胞を用いたところ、短時間で内在性のインスリン発現を誘導できることが観察され、高い再現性を有することが示された。RNA-Seq解析とChIP-Seq解析による統合解析を行った結果、β細胞系統に関連した遺伝子発現が観察され、直接変換に関連する複数の標的因子の候補因子群が同定された。今後さらに候補因子の絞り込みを行い、直接変換に重要な因子の同定と機能解析を行う予定である。将来、これら直接変換の分子機序の解明が、腫瘍リスクを回避して安全性を担保する上で重要な情報を提供すると考えられる。
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