| 研究課題/領域番号 |
16K15638
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| 研究機関 | 川崎医科大学 |
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研究代表者 |
深澤 拓也 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (20379845)
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| 研究分担者 |
猶本 良夫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (00237190)
山辻 知樹 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (40379730)
高岡 宗徳 川崎医科大学, 医学部, 講師 (50548568)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | Midkine / 分子標的治療法 |
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| 研究実績の概要 |
近年、肺腺癌におけるEGFR遺伝子変異やEML4-ALK fusionに対する分子標的療法が、治療に欠かせないモダリティーとなってきている。その一方で、肺扁平上皮癌に対する有効な分子標的治療法は今だに確立されていない。我々は、癌特異的増殖因子であるMidkineに対する特異的阻害剤：iMDKの開発を行い、当該低分子化合物がPI3Kinase/AKT を阻害し、肺癌に対し抗腫瘍効果を誘導できることを報告した（Fukazawa T et al. PLoS One. 8: e71093. 2013, Exp Cell Res. 335: 197-206. 2015）。現在、肺扁平上皮癌の多くでPIK3CA遺伝子変異やPI3Kinaseの活性化がみられることが報告されてきており、今回我々は、新たにiMDKをリード化合物とする誘導体（derivatives）の合成を行いこれらの小分子化合物の抗腫瘍性を検討した。
研究初年度に続き、iMDK派生化合物の種類を増やし、肺癌細胞における抗腫瘍効果の検討を行った。PIK3CA遺伝子変異を有するヒト肺扁平上皮癌株HCC95において少なくとも、８種の化合物が10uM以下の濃度で細胞増殖を抑制した。各派生化合物のうち、２種はiMDKよりも低濃度で抗腫瘍性を示した。またImmunoblot法にて当該２種化合物は0.1uM の濃度でAKTのリン酸化を抑制し、その阻害効果はiMDKより優位であった。さらにこれらの化合物によるPARP のcleavageが確認された。これらのことより、iMDK派生化合物から、肺扁平上皮癌に対しapoptosisを誘導し、より低濃度で抗腫瘍効果を示す、さらに２種の小分子が選定された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
派生化合物の種類が多く、解析に時間を要した。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成30年度は、選定化合物の抗腫瘍効果、細胞死誘導機序の解析をすすめ、動物実験を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
解析に時間を要したため、試薬購入等の費用が翌年度にずれ込んだ。次年度使用額は選定化合物の詳細な細胞死誘導機序解析のための分子生物試薬費および動物実験関連費に使用する。
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