研究課題
腫瘍幹細胞 (BTSC) は、腫瘍周辺の正常脳組織へ浸潤する性質を有し、悪性神経膠腫が極めて治療困難な要因の一つと考えられている。これまで、悪性神経膠腫に対する様々な遺伝子治療が開発されたが、欧米での臨床試験の結果では、浸潤性の悪性グリオーマに対する治療効果は十分ではなかった。一方、神経幹細胞 (NSC)は、脳内を遊走し脳腫瘍へ集積する性質を有することから、治療遺伝子を搭載する細胞としての役割も注目され、とくに最近、iPS 細胞の臨床応用が開始されたことから、ヒトNSC の供給も現実的になりつつある。そこで本研究では、治療困難な浸潤性BTSC の根絶を目指してiPS 細胞誘導NSCを用いた新たな遺伝子細胞治療の開発を行う。本年度は、in vivoでの治療効果の解析を中心に行った。ヒトiPS細胞由来NSCにレンチウイルスベクターを用いてHSVtk遺伝子を導入し、ヒト脳腫瘍モデルマウスに移植すると、ganciclovir(GCV)投与により著明な治療効果(bystander effect)を認め、本治療法の有効性を証明することができた。一方、治療用NSCの安定供給のためには、ヒトiPS細胞にHSVtk遺伝子を導入することが望ましい。そこで、レンチウイルスベクターおよびゲノム編集によりHSVtk遺伝子をiPSに導入したところ、細胞毒性により、安定してHSVtkを発現するiPS細胞株が樹立できなかった。そこで、我々はTet-inducibleシステムを用いることによりこの問題を解決した。Tet-inducible HSVtk導入iPS細胞株の樹立に成功し、治療用NSCを誘導し、ヒト脳腫瘍モデルマウスに移植すると、GCVとDoxycycline(Dox)投与により、著明な治療効果が確認された（特願2017-092973）。
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