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2018 年度 実績報告書

骨軟部肉腫における新規免疫機能解析システムと新規免疫治療の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16K15666
研究機関岡山大学

研究代表者

尾崎 敏文  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (40294459)

研究分担者 榮川 伸吾  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (40635265) [辞退]
長谷井 嬢  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (40636213)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードimmunometabolism / 骨髄由来免疫抑制細胞(MDSCs) / 腫瘍浸潤マクロファージ(TAMs) / tumor immunity / tumor microenvironment / metformin / osteosarcoma / cancer immunotherapy
研究実績の概要

マウス骨肉腫モデルでの骨肉腫浸潤骨髄球細胞の解析とメトホルミンによる治療効果を検討した.メトホルミンによりK7M2neo骨肉腫は増殖を抑制され,それはTリンパ球非存在下でも維持されていた.逆に抗CD11b抗体を使用し骨髄球系細胞を消去すると腫瘍抑制効果が消失したため,メトホルミンによる骨肉腫増殖抑制効果は骨髄球系細胞に由来することが示された.メトホルミンにより骨髄球由来抑制細胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)のpolymorphoculear(PMN)-MDSCが腫瘍内で減少した.また腫瘍浸潤マクロファージ(tumor-associated macrophages, TAMs)は免疫刺激性の作用を有するM1様TAMが優位であった.TAMのサイトカイン産生もTNFαおよびIL-12産生細胞が増加,IL-10産生細胞が減少しており,これがメトホルミンによる腫瘍増殖抑制効果の本態であることが示唆された.
脾臓および腫瘍内の骨髄球系細胞の代謝解析を行うと,メトホルミンにより呼吸鎖電子伝達系が阻害され好気的解糖が抑制されることが示された.そこでグルコースの蛍光アナログおよび脂肪酸の蛍光アナログを用いてMDSCsおよびTAMsへの取込を評価したところ,メトホルミン投与下においてMDSCsにおいてはグルコースと脂肪酸双方の取込が低下し,TAMsでは脂肪酸の取込が低下したが,グルコースの取込は維持されていた.腫瘍内へ浸潤した骨髄球系細胞はメトホルミンにより好気的解糖が低下しエネルギー産生能を抑制された結果,免疫抑制能を有する骨髄球系細胞が減少し骨肉腫増殖抑制効果に寄与していることが示された.
これらの知見を論文とし,International Immunology誌に投稿したところ,査読を受け受理された.

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2018

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Metformin induces CD11b+-cell-mediated growth inhibition of an osteosarcoma: implications for metabolic reprogramming of myeloid cells and anti-tumor effects2018

    • 著者名/発表者名
      Uehara Takenori、Eikawa Shingo、Nishida Mikako、Kunisada Yuki、Yoshida Aki、Fujiwara Tomohiro、Kunisada Toshiyuki、Ozaki Toshifumi、Udono Heiichiro
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 31 ページ: 187~198

    • DOI

      10.1093/intimm/dxy079

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] ストレスが拓く腫瘍微小環境の代謝改変とがん免疫治療への応用2018

    • 著者名/発表者名
      鵜殿平一郎
    • 学会等名
      日本ハイパーサーミア学会 第35回大会
    • 招待講演
  • [学会発表] Metformin drives metabolic reprogramming of tumor microenvironment, leading to inhibition of tumor growth2018

    • 著者名/発表者名
      鵜殿平一郎
    • 学会等名
      第46回内藤コンファレンス
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] メトホルミンは腫瘍内骨髄球系細胞の代謝を制御し骨肉腫増殖を抑制する2018

    • 著者名/発表者名
      上原健敬、榮川伸吾、吉田 晶、長谷井嬢、中田英二、国定俊之、 尾﨑敏文、鵜殿平一郎
    • 学会等名
      第22回日本がん免疫学会総会

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公開日: 2019-12-27  

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