「希少癌」骨軟部腫瘍のチロシンキナーゼ遺伝子転写変異体の探索

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15670
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 末原 義之 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70509405)
• 研究分担者: 高阪 真路 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (00627119) ; 小林 英介 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (40365292)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 骨軟部腫瘍 / 遺伝子変異体 / 融合遺伝子 / tyrosine Kinase

研究実績の概要

本研究は、難治性かつ希少がんである骨軟部腫瘍の生命予後改善の要となる新規分子治療標的の開発を行った。 具体的にはTyrosine Kinase (TK)遺伝子の融合遺伝子及び転写変異体について、骨軟部腫瘍の手術検体を用いて全TK遺伝子に対してスクリーニング探索を進めた。その方法としてNanostringの手法に基づいたmRNA発現を5’-, 3’-にて観察を行い（検体よりRNAを抽出し、全TK遺伝子 転写変異体探索のために、カスタムプローブデザインを行い、nCounter Prep Stationを用いて、Hybridize, Purify, Immobilizeを進め、Digital Analyzerによりプローブに一致したmRNA発現プロファイリングを獲得し、統 計学的手法を用いて同定を行った）、TK遺伝子の融合遺伝子及び転写変異体候補の選出を行った。それら同定TK遺伝子の融合遺伝子及び転写変異体候補については、その発現・変異検証と癌化機能及び治療標的としての阻害剤奏功性の検証 を進めた。それらを包括的に検証確認を進め新規分子治療標的の開発を行った。対象は骨軟部腫瘍において（紡錘型細胞肉腫、小児腫瘍、inflammatory myofibroblastic tumor(IMT) /Inflammatory pseudotumor(IPT)）に対して探索を進め、ALK（融合遺伝子または転写変異体）、ROS1（融合遺伝子または転写変異体）、NTRK（融合遺伝子または転写変異体）候補の同定に成功し、いずれも検証の結果融合遺伝子あった。具体的には平滑筋肉腫にROS1融合遺伝子を同定、小児腫瘍にNTRK融合遺伝子を同定、またIMT/IPTにALK、ROS1、NTRK融合遺伝子を同定した。それぞれにおいて癌化能及び阻害剤奏効性も確認に成功した。

研究成果

• [国際共同研究] Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Department of Pathology/Marc Ladanyi(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Department of Pathology/Marc Ladanyi
  • 他の機関数: 1
• [雑誌論文] Comprehensive assay for the molecular profiling of cancer by using DNA and RNA hybridization capture-based target enrichment from formalin- fixed paraffin-embedded specimens. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohsaka S, Suehara Y, Mano H et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 1464-1479
  • DOI: 10.1111/cas.13968.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter experience with large panel next generation sequencing in patients with advanced solid cancers in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Hayashi T, Suehara Y, Hananoue H, Yamanaka S, Ichikawa Y, Higurashi T, Ohashi K, Yamaguchi S, Nozaki Y, Terao Y, Saito T, Yao T, Nakajima A, Syed A, Zehir A, Ladanyi M, Kato S.
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 49 ページ: 174-182
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy173.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Squamous cell carcinoma arising from chronic osteomyelitis massively expanding into the medullary cavity: A case report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Okubo T, Kim Y, Takagi T, Kaneko K, Yao T, Saito T.
  • 雑誌名: Human Pathology Case reports 巻: 16 ページ: 100289
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.ehpc.2019.01.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibrocartilaginous mesenchymoma of the tibia with predominant microcystic features: A case report and literature review (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Motoi T, Suehara Y, Takagi T, Okubo T, Kurihara T, Hayashi T, Kudo T, Maruyama Y, Kaneko K, YaoT.
  • 雑誌名: Human Pathology Case reports 巻: 16 ページ: 100288
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.ehpc.2019.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proteomic signatures corresponding to the SS18/SSX fusion gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishii M, Suehara Y, Kohsaka S, Tanabe Y, Hayashi T, Kazuno S, Tanabe Y, Akaike K, Mukaihara K, Kim Y, Okubo T, Takamochi K, Takahashi F, Kaneko K, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 37509-37519
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26493
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PPP2R1A regulated by PAX3/FOXO3 fusion contributes to the acquisition of aggressive behavior in PAX3/FOXO1-positive alveolar rhabdomyosarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaike K, Suehara Y, Kohsaka S, Hayashi T, Tanabe Y, Kazuno S, Mukaihara K, Ishii M, Kurihara T, Youngji K, Okubo T, Hayashi Y, Takamochi K, Takahashi F, Kaneko K, Ladanyi M, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 25206-25215
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25392
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A comprehensive clinicopathological analysis of gastric adenocarcinoma with enteroblastic differentiation using next generation sequencing with emphasis on the distinction from socalled hepatoid adenocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akazawa Y, Saito T, Hayashi T, Yanai Y, Tsuyama S, Akaike K,Suehara Y, Takahashi F, Takamochi K, Murakami T, Watanabe S, Yao T.
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 78 ページ: 79-88
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2018.04.022.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KCTD12 may be negatively regulated by KIT in gastrointestinal stromal tumors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suehara Y, Akaike K, Mukaihara K, Kurisaki-Arakawa A, Kubota D, Okubo T, Mitomi H, Mitani K, Takahashi M, Toda-Ishii M, Taguchi T, Takagi T, Kaneko K, Yao T, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 27016-27026
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25469
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IRE1α-XBP1 inhibitors exerted anti-tumor activities in Ewing's sarcomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanabe Y, Suehara Y, Kohsaka S, Hayashi T, Akaike K, Mukaihara K, Kurihara T, Kim Y, Okubo T, Ishii M, Kazuno S, Kaneko K, Saito T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 14428-14443
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24467.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Clinicopathological characteristics of lung adenocarcinoma with EGFR compound mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Kohsaka S, Takamochi K, Takahashi F, Suehara Y, SaitoT, Suzuki K, Mano H, Yao T.
  • 学会等名: USCAP, the 2019 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolic fluctuations in adriamycin-resistant osteosarcomas using metabolomic approaches (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasa K, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Taka H, Youngji K, Okubo T, Kaneko K, Saito T.
  • 学会等名: the 65th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] IRE1α-XBP1 Inhibitor exerts antiyumor activity in osteosarcoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Suehara Y, Hayashi T, Akaike K, Okubo T, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
  • 学会等名: the 65th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive mRNA-based screen for tyrosine kinase fusions and a de novo alternative transcription initiation site in soft tissue sarcomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suehara Y, Kohsaka S, Kurisaki A, Akaike K, Hayashi T, Mogushi K, Okubo T, Kim Y, Sato S, Kobayashi E, Kaneko K, Mano H, Saito T.
  • 学会等名: European Society For Medical Oncology ASIA,
  • 国際学会
• [学会発表] IRE1α-XBP1 Inhibitor exerts antiyumor activity in osteosarcoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Suehara Y, Hayashi T, Akaike K, Okubo T, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
  • 学会等名: Connective Tissue Oncology Society, 23th Annual Meeting
• [学会発表] Expanded access of larotrectenib to manage pediatric TRK fusion sarcomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suehara Y, Trahair T, Kirby M, Saito S, Capra M, Ghosh T, Henry D, Ku NC, Cox MC, Kato S, Ziegler DS.
  • 学会等名: 50th Congress of International Society of Paediatric Oncology,