再生工学技術を用いた子宮再生の新基盤構築

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15700
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大須賀 穣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80260496)
• 研究分担者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 子宮 / 組織再生 / 妊娠 / 脱細胞化 / マウス / STAT3 / 卵巣ホルモン

研究実績の概要

本研究では、脱細胞化組織移植という再生工学技術を用いて、子宮・子宮内膜の再生を生体内で誘導し、再生過程を検証可能なマウスモデルを新規に確立し、再生を制御する分子生物学的機構の解明を目指して検討を行った。ドナーマウス由来の子宮に対して細胞成分を界面活性剤により除去した脱細胞化子宮組織をレシピエントマウス子宮の人工的欠損部位に移植したところ、移植後28日目には脱細胞化組織内に組織学的にも機能的にも正常な子宮組織が再生された。これにより、子宮再生機序を検証する新しい実験モデルとして、マウス脱細胞化組織移植モデルが確立できた。次に再生過程の組織像を時系列で検証したところ、管腔上皮の再生能が間質や筋層と比較し卓越していることが明らかになった。また、卵巣除去術後のレシピエントマウスを用いた検証により、子宮の再生に卵巣ホルモンは必須でないことが示された。子宮特異的STAT3欠損マウスを用いた検証によって、子宮上皮・間質・筋層の再生にSTAT3が重要な役割を果たしていることが示唆された。生理的な子宮内膜・子宮の再生過程として、マウス子宮では再生が開始する分娩直後、ヒト子宮内膜では再生が開始する月経期・増殖初期において、上皮に強く、間質・筋層に弱くSTAT3の活性化が認められた。今回新たに確立した脱細胞化子宮組織の移植モデルを用いて子宮再生機序の一端を解明することができた。今後の更なる研究の進展により、子宮再生医療の発展と不妊治療への応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] ジエノゲストの子宮腺筋症患者における臨床評価 - 多施設共同ランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間用量反応比較試験 - (2017)
  • 著者名/発表者名: 大須賀穣, 渡邉学, 萩野篤司
  • 雑誌名: 薬理と治療 巻: 198 ページ: 4277～4284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oil-Soluble Contrast Medium (OSCM) for Hysterosalpingography Modulates Dendritic Cell and Regulatory T Cell Profiles in the Peritoneal Cavity: A Possible Mechanism by Which OSCM Enhances Fertility (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi Gentaro、Koga Kaori、Takamura Masashi、Bo Wang、Nagai Miwako、Miyashita Mariko、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Yoshino Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 198 ページ: 4277～4284
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1600498
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] F4/80+ Macrophages Contribute to Clearance of Senescent Cells in the Mouse Postpartum Uterus (2017)
  • 著者名/発表者名: Egashira Mahiro、Hirota Yasushi、Shimizu-Hirota Ryoko、Saito-Fujita Tomoko、Haraguchi Hirofumi、Matsumoto Leona、Matsuo Mitsunori、Hiraoka Takehiro、Tanaka Tomoki、Akaeda Shun、Takehisa Chiaki、Saito-Kanatani Mayuko、Maeda Kei-ichiro、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 158 ページ: 2344～2353
  • DOI: 10.1210/en.2016-1886
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autotaxin‐lysophosphatidic acid‐LPA3 signaling at the embryo‐epithelial boundary controls decidualization pathways (2017)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Shizu、Kano Kuniyuki、Inoue Asuka、Wang Jiao、Saigusa Daisuke、Nagamatsu Takeshi、Hirota Yasushi、Fujii Tomoyuki、Tsuchiya Soken、Taketomi Yoshitaka、Sugimoto Yukihiko、Murakami Makoto、Arita Makoto、Kurano Makoto、Ikeda Hitoshi、Yatomi Yutaka、Chun Jerold、Aoki Junken
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 36 ページ: 2146～2160
  • DOI: 10.15252/embj.201696290
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nomenclature of primary amenorrhea: A proposal document of the Japan Society of Obstetrics and Gynecology committee for the redefinition of primary amenorrhea (2017)
  • 著者名/発表者名: Shozu Makio、Ishikawa Hiroshi、Horikawa Reiko、Sakakibara Hideya、Izumi Shun-ichiro、Ohba Takashi、Hirota Yasushi、Ogata Tsutomu、Osuga Yutaka、Kugu Koji
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 43 ページ: 1738～1742
  • DOI: 10.1111/jog.13442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Endoplasmic Reticulum Stress in Granulosa Cells from Patients with Polycystic Ovary Syndrome Contributes to Ovarian Fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Nozomi、Harada Miyuki、Hirota Yasushi、Nose Emi、Azhary Jerilee MK、Koike Hiroshi、Kunitomi Chisato、Yoshino Osamu、Izumi Gentaro、Hirata Tetsuya、Koga Kaori、Wada-Hiraike Osamu、Chang R. Jeffrey、Shimasaki Shunichi、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 10824
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11252-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced HIF2α expression during human trophoblast differentiation into syncytiotrophoblast suppresses transcription of placental growth factor (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii Tatsuya、Nagamatsu Takeshi、Morita Kazuki、Schust Danny J.、Iriyama Takayuki、Komatsu Atsushi、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 12455
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12685-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of the efficacy and safety of dienogest in the treatment of painful symptoms in patients with adenomyosis: a randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled study (2017)
  • 著者名/発表者名: Osuga Yutaka、Fujimoto-Okabe Haruka、Hagino Atsushi
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: 108 ページ: 673～678
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.07.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term use of dienogest in the treatment of painful symptoms in adenomyosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Osuga Yutaka、Watanabe Manabu、Hagino Atsushi
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 43 ページ: 1441～1448
  • DOI: 10.1111/jog.13406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of endometrioma after cervical conization (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Nozomi、Koga Kaori、Arakawa Ichiro、Harada Miyuki、Oda Katsutoshi、Kawana Kei、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Gynecol Endocrinol 巻: 43 ページ: 1～4
  • DOI: 10.1080/09513590.2017.1393660
  • 査読あり
• [学会発表] STAT3: A Key Transcriptional Factor Not Only in Embryo Implantation but also in Endometrial Regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota
  • 学会等名: Society for Reproductive Investigation, 65th Annual Scientific Meeting, Endometrium Satellite Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Levonorgestrel Inhibits Embryo Implantation by Downregulation of Uterine LIF Expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsunori Matsuo, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Hirofumi Haraguchi, Shota Igaue, Leona Matsumoto, Takehiro Hiraoka, Shun Akaeda, Tomoki Tanaka, Tomoyuki Fujii, Yutaka Osuga
  • 学会等名: Society for Reproductive Investigation, 65th Annual Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Diet and Supplements for Endometriosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Osuga
  • 学会等名: 6 th Asian Congress of Endometriosis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel immune mechanism in the development of endometriosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Osuga
  • 学会等名: 19th World Congress on In Vitro Fertilization in conjunction with VI. Society of Reproductive Medicine and Surgery Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel strategies for ART in patients with endometriosis, adenomyosis, and uterine fibroid. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Osuga
  • 学会等名: The 11th Congress of the Pacific Society for Reproductive Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Current problems in infertile women associated with endometriosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Osuga
  • 学会等名: 7th Congress of the Asia Pacific Initiative on Reproduction
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Results from a phase 2 study of Relugolix, an oral gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist, VS. placebo in women with endometriosis-associated pain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Osuga
  • 学会等名: World Congress of Endometriosis 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Activated IL6-STAT3 pathway in adenomyosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota、Takehiro Hiraoka、Tomoko Saito-Fujita、Tomoyuki Fujii、Yutaka Osuga
  • 学会等名: World Congress of Endometriosis 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Uterine hypoxia inducible factor contributes to blastocyst invasion by clearance of luminal epithelium at the site of blastocyst attachment (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Leona Matsumoto, Hirofumi HaraguchiMitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Shun Akaeda, Tomoki Tanaka, Norihiko Takeda, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii
  • 学会等名: Society for the Study of Reproduction, 50th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Medical and Surgical Treatment in Adenomyosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota
  • 学会等名: 18th APAGE Annual Congress 2017
  • 国際学会 / 招待講演