子宮頸部の指標による子宮内膜の胚受容能の新規評価法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15701
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653)
• 研究分担者: 藤田 知子 東京大学, 医学部附属病院, 特別研究員 (60375441)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 子宮頸部上皮 / 子宮頸部スメア / 着床能 / 子宮 / バイオマーカー / 着床障害 / LIF / マウスモデル

研究実績の概要

現在の生殖医学では着床能の評価法として確立したものはない。ヒトにおいて子宮頸部細胞は容易に採取でき胚移植を妨げることがない。本研究では、着床期マウスの子宮頸部上皮細胞の遺伝子発現を網羅的に解析し、着床マーカーとして利用できるかどうかを検討した。野生型マウスの着床前期から着床期にかけて時系列に、レーザーマイクロダイセクションで切除した子宮頸部上皮のmRNAをRNA-seqで調べたところ、着床期にかけて増加及び減少する遺伝子を抽出できた。PGRアンタゴニストRU486、エストロゲン受容体アンタゴニストICI182780、酸化ストレス誘導剤パラコートの投与により着床障害マウスモデルを確立したのち、子宮頸部細胞において着床期に向けて2倍以上増加するtranscriptのうち、RU486、ICI182780、パラコートによる3つの着床障害マウスモデルでいずれも発現低下したものが320遺伝子あり、着床特異的に変動する子宮頸部遺伝子を抽出できることが判明した。また、胚接着調節因子であるLIFの発現をみると、マウス子宮頸部上皮のLIFは着床期にかけて有意に増加し、RU486およびパラコートによる着床障害マウスで低下していた。さらにヒト子宮頸部上皮でも着床期にLIF発現が増加していた。以上の結果から、子宮頸部上皮細胞に発現する遺伝子を用いて着床能が評価でき、LIFがそのマーカーの1つになりうることが示唆された。マウスと同様にヒト子宮頸部細胞を用いて着床マーカーを抽出できれば、子宮内膜を侵襲せずに着床能を評価する方法が確立できると考えられ、ヒト不妊治療への応用が期待できる成果が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of Nrf2 might reduce oxidative stress in human granulosa cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Akino Nana、Wada-Hiraike Osamu、Terao Hiromi、Honjoh Harunori、Isono Wataru、Fu Houju、Hirano Mana、Miyamoto Yuichiro、Tanikawa Michihiro、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Oda Katsutoshi、Kawana Kei、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.mce.2017.10.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oil-Soluble Contrast Medium (OSCM) for Hysterosalpingography Modulates Dendritic Cell and Regulatory T Cell Profiles in the Peritoneal Cavity: A Possible Mechanism by Which OSCM Enhances Fertility (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi Gentaro、Koga Kaori、Takamura Masashi、Bo Wang、Nagai Miwako、Miyashita Mariko、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Yoshino Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 198 ページ: 4277～4284
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1600498
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] F4/80+ Macrophages Contribute to Clearance of Senescent Cells in the Mouse Postpartum Uterus (2017)
  • 著者名/発表者名: Egashira Mahiro、Hirota Yasushi、Shimizu-Hirota Ryoko、Saito-Fujita Tomoko、Haraguchi Hirofumi、Matsumoto Leona、Matsuo Mitsunori、Hiraoka Takehiro、Tanaka Tomoki、Akaeda Shun、Takehisa Chiaki、Saito-Kanatani Mayuko、Maeda Kei-ichiro、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 158 ページ: 2344～2353
  • DOI: 10.1210/en.2016-1886
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autotaxin-lysophosphatidic acid-LPA3 signaling at the embryo‐epithelial boundary controls decidualization pathways. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Shizu、Kano Kuniyuki、Inoue Asuka、Wang Jiao、Saigusa Daisuke、Nagamatsu Takeshi、Hirota Yasushi、Fujii Tomoyuki、Tsuchiya Soken、Taketomi Yoshitaka、Sugimoto Yukihiko、Murakami Makoto、Arita Makoto、Kurano Makoto、Ikeda Hitoshi、Yatomi Yutaka、Chun Jerold、Aoki Junken
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 36 ページ: 2146～2160
  • DOI: 10.15252/embj.201696290
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nomenclature of primary amenorrhea: A proposal document of the Japan Society of Obstetrics and Gynecology committee for the redefinition of primary amenorrhea (2017)
  • 著者名/発表者名: Shozu Makio、Ishikawa Hiroshi、Horikawa Reiko、Sakakibara Hideya、Izumi Shun-ichiro、Ohba Takashi、Hirota Yasushi、Ogata Tsutomu、Osuga Yutaka、Kugu Koji
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 43 ページ: 1738～1742
  • DOI: 10.1111/jog.13442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Endoplasmic Reticulum Stress in Granulosa Cells from Patients with Polycystic Ovary Syndrome Contributes to Ovarian Fibrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Nozomi、Harada Miyuki、Hirota Yasushi、Nose Emi、Azhary Jerilee MK、Koike Hiroshi、Kunitomi Chisato、Yoshino Osamu、Izumi Gentaro、Hirata Tetsuya、Koga Kaori、Wada-Hiraike Osamu、Chang R. Jeffrey、Shimasaki Shunichi、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 10824
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11252-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] STAT3: A Key Transcriptional Factor Not Only in Embryo Implantation but also in Endometrial Regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota
  • 学会等名: Society for Reproductive Investigation, 65th Annual Scientific Meeting, Endometrium Satellite Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Levonorgestrel Inhibits Embryo Implantation by Downregulation of Uterine LIF Expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsunori Matsuo, Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Hirofumi Haraguchi, Shota Igaue, Leona Matsumoto, Takehiro Hiraoka, Shun Akaeda, Tomoki Tanaka, Tomoyuki Fujii, Yutaka Osuga.
  • 学会等名: Society for Reproductive Investigation, 65th Annual Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Activated IL6-STAT3 pathway in adenomyosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota、Takehiro Hiraoka、Tomoko Saito-Fujita、Tomoyuki Fujii、Yutaka Osuga
  • 学会等名: World Congress of Endometriosis 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Uterine hypoxia inducible factor contributes to blastocyst invasion by clearance of luminal epithelium at the site of blastocyst attachment (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota, Tomoko Saito-Fujita, Leona Matsumoto, Hirofumi HaraguchiMitsunori Matsuo, Takehiro Hiraoka, Shun Akaeda, Tomoki Tanaka, Norihiko Takeda, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii
  • 学会等名: Society for the Study of Reproduction, 50th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Medical and Surgical Treatment in Adenomyosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Hirota
  • 学会等名: 18th APAGE Annual Congress 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 生殖医学の最先端 不妊症治療におけるブレイクスルーを目指して 着床障害の分子機構の解明に基づく着床能の診断法と革新的治療技術の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 学会等名: 第69回日本産科婦人科学会学術講演会 シンポジウム
• [図書] 研修ノート No99 流産のすべて (2018)
  • 著者名/発表者名: 廣田泰
  • 総ページ数: 81
  • 出版者: 日本産婦人科医会
• [備考] 東大産婦人科 廣田研究室
  • URL: https://plaza.umin.ac.jp/tkyobgyn/recruit/laboratory/hirota.html