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本研究の目的は、細胞培養系および動物実験系を用いて、痛風の主要原因と知られている高尿酸血症の予防・改善に効果的な天然物・食品由来成分を新たに見いだし、その作用機構を明らかとすることで、ヒトへ応用するための基礎的知見を得ることである。
これまでに申請者らは、株化培養肝細胞AML12における尿酸産生抑制能検定系を構築している。当年度では、この検定系を用いてポリフェノールなどの天然物・食品由来成分を中心に尿酸産生を阻害する候補物質のスクリーニングを行った。その中で複数の新規の有効な化合物を見いだした。次にそれらの化合物を高尿酸血症モデルマウスに経口投与し、動物個体レベルでも有効であるかどうか検討を行ったところ、ウロリチンAおよびイソラムネチンが投与量依存的に血漿尿酸値の上昇を抑制することが認められた。ウロリチンAは、イチゴやザクロに多く含まれるエラグ酸の生体内代謝物のひとつである。細胞培養系において、ウロリチンAはエラグ酸およびその代謝物のひとつであるウロリチンBよりも強く尿酸の産生を抑制することを明らかとした。またイソラムネチンは、タマネギ、アーモンドやワインなどに含まれるO-メチル化ケルセチンのひとつであり、ケルセチンの生体内代謝物のひとつでもある。イソラムネチンはケルセチンと同様に肝細胞の尿酸産生強く抑制する一方で、イソラムネチンの構造異性体であるラムネチン、アザレアチンおよび3-O-メチルケルセチンの尿酸産生抑制能はイソラムネチンよりも劣るということも分かった。ウロリチンAおよびイソラムネチンの抗高尿酸血症の作用機序について検討した結果、モデルマウスの肝臓におけるキサンチンを尿酸に代謝する酵素であるキサンチンオキシダーゼの活性の抑制によるものであることがわかった。
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