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2016 年度 実施状況報告書

慢性腎不全における鉄代謝異常とサルコペニア発症の分子メカニズム解明

研究課題

研究課題/領域番号 16K16603
研究機関徳島大学

研究代表者

堀ノ内 裕也  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 助教 (30716593)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2018-03-31
キーワード慢性腎不全 / サルコペニア / 鉄
研究実績の概要

慢性腎不全(Chronic Renal Failure:CRF)患者において、鉄排出輸送体フェロポルチン(FPN)の発現低下とFPNの作用を抑制する鉄制御ホルモンであるヘプシジンの発現増加により、生体内鉄代謝異常が引き起こされ、体内鉄量が増加していることが報告されているが、CRF関連サルコペニア(骨格筋萎縮)と鉄代謝異常の関連性ついては明らかにされていない。本研究の目的は、CRFにおけるサルコペニアについて鉄代謝異常の観点から、そのメカニズムを解明を目指し、治療法につながる基盤を確立することである。
本研究では、8週齢の雄性C57BL/6Jマウスにアデニンを投与しCRFモデルマウス(CRF群)を作製し、vehicle投与対照群と比較検討した。CRF群ではvehicle投与対照群と比較して、有意に血清クレアチニン値・インドキシル硫酸濃度の増加が認められ、腎機能障害と尿毒症を確認した。また、CRF群では体重・骨格筋重量の低下とともに筋特異的E3ユビキチンリガーゼであるMAFbx/atrogin-1とMuRF-1(muscle ring finger-1)の遺伝子発現の増加が認められ、骨格筋萎縮が引き起こされていることも確認した。CRF群では血清ヘプシジン濃度が有意に上昇していた。血清フェリチン値と骨格筋における鉄量の増加も認め、生体内鉄量ならびに組織鉄量の増加を確認することができた。
以上の結果から、CRFにおいて生体内鉄代謝異常が引き起こされ、骨格筋の鉄量が増加し、骨格筋萎縮が引き起こされている可能性が示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

CRFモデルマウスを作成し、骨格筋萎縮が引き起こされていることを確認した。また、CRF群の血清中で鉄制御ホルモンであるヘプシジン濃度が上昇し、生体内鉄代謝異常が引き起こされていることならびに骨格筋において鉄が蓄積されていることを確認できた。したがって、おおむね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

CRFモデルマウスにおいて、生体内鉄代謝異常、骨格筋における鉄蓄積、骨格筋萎縮を確認できたが、その詳細なメカニズムについては不明である。過剰な鉄はFenton反応を介してヒドロキシルラジカルを生成し酸化ストレス障害を引き起こすため、次に骨格筋における鉄蓄積と酸化ストレスの関連性について検討する。また、CRFでは尿毒症を呈し、尿毒素であるインドキシル硫酸が蓄積しているため、このインドキシル硫酸と鉄代謝異常の関連性についても検討する。

次年度使用額が生じた理由

3月納品分の支払いが4月になったため、未使用額が生じた。

次年度使用額の使用計画

未使用額は3月納品分として4月に使用する予定である。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2017 2016 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Iron suppresses erythropoietin expression via oxidative stress-dependent hypoxia-inducible factor-2 alpha inactivation.2017

    • 著者名/発表者名
      Oshima K, Ikeda Y, Horinouchi Y, Watanabe H, Hamano H, Kihira Y, Kishi S, Izawa-Ishizawa Y, Miyamoto L, Hirayama T, Nagasawa H, Ishizawa K, Tsuchiya K, Tamaki T
    • 雑誌名

      Laboratory Investigation.

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1038/labinvest.2017.11.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Topical Application of Nitrosonifedipine, a Novel Radical Scavenger, Ameliorates Ischemic Skin Flap Necrosis in a Mouse Model.2017

    • 著者名/発表者名
      Fukunaga Y, Izawa-Ishizawa Y, Horinouchi Y, Sairyo E, Ikeda Y, Ishizawa K,Tsuchiya K, Abe Y, Hashimoto I, Tamaki T
    • 雑誌名

      Wound Repair and Regeneration.

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1111/wrr.12510.

    • 査読あり
  • [学会発表] 新しい創薬標的としての鉄イオン2017

    • 著者名/発表者名
      土屋 浩一郎、池田 康将、堀ノ内 裕也、石澤 有紀、宮本 理人、玉置 俊晃
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2017-03-27 – 2017-03-27
  • [学会発表] FXa阻害剤の片側尿管結紮モデルマウスにおける腎間質線維化抑制作用2017

    • 著者名/発表者名
      堀ノ内 裕也, 池田 康将, 石澤 有紀, 石澤 啓介, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2017-03-26 – 2017-03-26
  • [学会発表] Factor Xa inhibitor attenuates renal fibrosis in mice with unilateral ureteral obstruction2017

    • 著者名/発表者名
      Horinouchi Yuya, Ikeda Yasumasa, Izawa-Ishizawa Yuki, Ishizawa Keisuke, Tsuchiya Koichiro, Tamaki Toshiaki
    • 学会等名
      第90回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      長崎ブリックホール(長崎県長崎市)
    • 年月日
      2017-03-16 – 2017-03-16
  • [学会発表] 慢性腎不全における尿毒素蓄積が生体内鉄代謝に与える影響の検討2017

    • 著者名/発表者名
      濱野 裕章, 池田 康将, 渡邉 大晃, 堀ノ内 裕也, 佐藤 明穂, 大島 啓亮, 石澤 有紀, 石澤 啓介, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
    • 学会等名
      第46回日本心脈管作動物質学会年会
    • 発表場所
      琉球大学(沖縄県西原町)
    • 年月日
      2017-02-11 – 2017-02-11
  • [学会発表] 鉄欠乏が骨格筋に与える作用の検討2016

    • 著者名/発表者名
      佐藤 明穂、池田 康将、濱野 裕章、堀ノ内 裕也、今尾 瑞季、渡邉 大晃、石澤 有紀、宮本 理人、石澤 啓介,玉置 俊晃、土屋 浩一郎
    • 学会等名
      第55回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
    • 発表場所
      就実大学(岡山県岡山市)
    • 年月日
      2016-11-05 – 2016-11-05
  • [学会発表] 骨格筋分化における鉄の役割2016

    • 著者名/発表者名
      池田 康将、佐藤 明穂、堀ノ内 裕也、石澤 有紀、宮本 理人、石澤 啓介、土屋 浩一郎、玉置 俊晃
    • 学会等名
      第129回日本薬理学会近畿部会
    • 発表場所
      広島県医師会館(広島県広島市)
    • 年月日
      2016-06-24 – 2016-06-24
  • [学会発表] The new insight of iron on tissue damage in metabolic disorders2016

    • 著者名/発表者名
      Yasumasa Ikeda, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Toshiaki Tamaki
    • 学会等名
      The 9th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide/The 16th Annual Scientific Meeting of the Nitric Oxide Society of Japan
    • 発表場所
      Sendai International Center(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2016-05-21 – 2016-05-21
    • 国際学会
  • [学会発表] The Involvement of Iron Supplementation on Erythropoietin Expression2016

    • 著者名/発表者名
      Yasumasa Ikeda, Oshima Keisuke, Horinouchi Yuya, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
    • 学会等名
      Experimental Biology 2016
    • 発表場所
      Chicago(USA)
    • 年月日
      2016-04-02 – 2016-04-06
    • 国際学会
  • [備考] 徳島大学大学院医歯薬学研究部医科学部門生理系薬理学分野

    • URL

      http://www.tuyakuri.umin.jp/

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公開日: 2018-01-16  

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