慢性心不全の骨格筋萎縮治療を見据えた炎症制御機構の解明

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K16607
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 門口 智泰 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (10762049)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 心不全 / アンジオテンシンII / 筋萎縮 / NADPH Oxidase / 炎症

研究実績の概要

平成29年度は、Nox4欠損マウスを用い、心筋梗塞後心不全モデルマウスおよびアンジオテンシンII（Ang II）投与モデルマウスにおけるNox4の役割を検討した。
心筋梗塞後心不全モデルマウスでは、Nox4欠損により、有意ではないものの筋萎縮、ミトコンドリア機能（電子伝達系複合体、PGC-1a、TFAM、SIRT1）、Aktリン酸化、MuRF-1、Atrogin-1、ARG2の改善傾向がみられた。同実験においては、解析に用いるための十分な匹数を用意することができなかったこともあり、傾向にとどまった可能性が考えられる。
一方Ang II投与モデルマウスでは、心筋梗塞マウスと同様に筋萎縮が誘発され、その結果に一致しミトコンドリア機能低下、Aktリン酸化低下、MuRF-1、Atrogin-1およびARG2増加がみられた。Nox4欠損マウスでは、ARG2を除いた全ての指標において有意に改善した。この結果から、Nox4はARG2以外の因子を介して筋萎縮を制御している可能性が考えられた。Nox4がどのような因子を介して筋萎縮を制御しているか検討するため下流因子を調べたところ、レドックス制御にかかわる中心分子であるNF-E2-related factor 2（Nrf2）の関与が明らかとなった。つまり、心不全による筋萎縮はNox4を介したNrf2制御が重要な役割を果たしていることが示された。研究実績の一部は国際学術誌へ投稿し、採択された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成29年度は、繁殖に時間を要したものの、計画当初通りNox4欠損マウスを用いた実験を遂行することができた。

今後の研究の推進方策

今後は、骨格筋特異的Nox4欠損マウスを用いた検討をする予定である。

次年度使用額が生じた理由

購入予定であった生化学および分子生物学実験試薬等の価格と実際の購入価格に違いが生じたため。

研究成果

• [雑誌論文] Possible Role of NADPH Oxidase 4 in Angiotensin II-Induced Muscle Wasting in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kadoguchi Tomoyasu、Shimada Kazunori、Koide Hiroshi、Miyazaki Tetsuro、Shiozawa Tomoyuki、Takahashi Shuhei、Aikawa Tatsuro、Ouchi Shohei、Kitamura Kenichi、Sugita Yurina、Hamad Al Shahi、Kunimoto Mitsuhiro、Sato-Okabayashi Yayoi、Akita Koji、Isoda Kikuo、Daida Hiroyuki
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 9 ページ: 1～9
  • DOI: 10.3389/fphys.2018.00340
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of NAD(P)H Oxidase 2 Prevents Angiotensin II-Induced Skeletal Muscle Atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Kadoguchi Tomoyasu、Takada Shingo、Yokota Takashi、Furihata Takaaki、Matsumoto Junichi、Tsuda Masaya、Mizushima Wataru、Fukushima Arata、Okita Koichi、Kinugawa Shintaro
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2018 ページ: 1～10
  • DOI: 10.1155/2018/3194917
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Interleukin-6 Receptor Antibody Suppresses Atherosclerosis in Atherogenic Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Akita Koji、Isoda Kikuo、Sato-Okabayashi Yayoi、Kadoguchi Tomoyasu、Kitamura Kenichi、Ohtomo Fumie、Shimada Kazunori、Daida Hiroyuki
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovascular Medicine 巻: 4 ページ: 1～7
  • DOI: 10.3389/fcvm.2017.00084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low 1,5-anhydroglucitol levels are associated with long-term cardiac mortality in acute coronary syndrome patients with hemoglobin A1c levels less than 7.0% (2017)
  • 著者名/発表者名: Ouchi Shohei、Shimada Kazunori、Miyazaki Tetsuro、Takahashi Shuhei、Sugita Yurina、Shimizu Megumi、Murata Azusa、Kadoguchi Tomoyasu、Kato Takao、Aikawa Tatsuro、Suda Shoko、Sai Eiryu、Hiki Masaru、Iwata Hiroshi、Kasai Takatoshi、Miyauchi Katsumi、Daida Hiroyuki
  • 雑誌名: Cardiovascular Diabetology 巻: 16 ページ: 1～9
  • DOI: 10.1186/s12933-017-0636-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Left Atrial Appendage Volume and Plasma Docosahexaenoic Acid Levels Are Associated With Atrial Fibrillation Recurrence After Catheter Ablation (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiozawa Tomoyuki、Shimada Kazunori、Sekita Gaku、Hayashi Hidemori、Tabuchi Haruna、Miura Seiji、Fujimoto Shinichiro、Kadoguchi Tomoyasu、Ouchi Shohei、Aikawa Tatsuro、Al Shahi Hamad、Takahashi Shuhei、Miyazaki Tetsuro、Sumiyoshi Masataka、Nakazato Yuji、Daida Hiroyuki
  • 雑誌名: Cardiology Research 巻: 8 ページ: 96～104
  • DOI: 10.14740/cr542w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low Serum Levels of EPA are Associated with the Size and Growth Rate of Abdominal Aortic Aneurysm. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Tatsuro, Miyazaki Tetsuro, Shimada Kazunori, Sugita Yurina, Shimizu Megumi, Ouchi Shohei, Kadoguchi Tomoyasu, Yokoyama Yasutaka, Shiozawa Tomoyuki, Hiki Makoto, Takahashi Shuhei, Al Shahi Hamad, Dohi Shizuyuki, Amano Atsushi, Daida Hiroyuki.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 24 ページ: 912～920
  • DOI: 10.5551/jat.38315
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Angiotensin II-Induced Muscle Wasting is Regulated by NADPH Oxidase 4-Derived Oxidative Stress via NF-E2 Related Factor (2018)
  • 著者名/発表者名: 門口智泰, 島田和典, 宮崎哲朗, 塩澤知之, 高橋秀平, 相川達郎, 大内翔平, 喜多村健一, 杉田有里那, 國本充洋, 佐藤弥生, 磯田菊生, 代田浩之.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Short-term Methotrexate Treatment Prevents Aortic Aneurysm Progression and Macrophage Infiltration in Mouse Models of Abdominal Aortic Aneurysms (2018)
  • 著者名/発表者名: 大内翔平, 宮﨑哲朗, 島田和典, 杉田有里那, 門口智泰, 清水めぐみ, 相川達郎, 塩澤知之, 比企 優, 髙橋秀平, 代田浩之.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Circulating Levels of Follistatin-like 1 are Associated with Cardiovascular Events in Patients Undergoing Elective Percutaneous Coronary Intervention with Drug-eluting Stents (2018)
  • 著者名/発表者名: Aikawa T, Shimada K, Miyauchi K, Miyazaki T, Tsai R, Ouchi S, Kadoguchi T, Kunimoto M, Joki Y, Dohi T, Okazaki S, Isoda K, Ohhashi K, Shibata R, Murohara T, Ouchi N, Daida H.
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Deletion of NADPH Oxidase 4 Ameliorates Skeletal Muscle Atrophy in Angiotensin II-Infusion Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kadoguchi T, Shimada K, Shiozawa T, Takahashi S, Hamad Al Shahi, Aikawa T, Ouchi S, Sugita Y, Kitamura K, Akita K, Miyazaki T, Isoda K, Daida H
  • 学会等名: Cell Symposia Exercise Metabolism
  • 国際学会
• [学会発表] NADPH Oxidase 4 Induces Muscle Wasting via Regulation of NF-E2-Related Factor 2 in Angiotensin II-Infusion Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kadoguchi T, Shimada K, Shiozawa T, Takahashi S, Hamad Al Shahi, Aikawa T, Ouchi S, Sugita Y, Kitamura K, Akita K, Miyazaki T, Isoda K, Daida H
  • 学会等名: European Society of Cardiology 2017
  • 国際学会
• [学会発表] An Anti-Interleukin-1β Antibody Suppresses Both Angiotensin II-induced Renal Inflammation and Hypertension. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitamura K, Isoda K, Akita K, Okabayashi Y, Kadoguchi T, Shimada K, Daida H
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 自発運動が心筋梗塞による心筋および骨格筋炎症におよぼす影響の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 門口智泰，島田和典, Hamad Al Shahi, 塩澤知之, 高橋秀平, 相川達郎, 大内翔平, 横山美帆, 喜多村健一, 宮崎哲朗, 代田浩之
  • 学会等名: 第23回日本心臓リハビリテーション学会学術集会
• [学会発表] 酸化ストレス産生源であるNADPH Oxidase 4はアンジオテンシンII誘発性の筋萎縮を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 門口智泰，島田和典, 駒野悠太, 代田浩之
  • 学会等名: 第72回日本体力医学会大会