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2017 年度 実施状況報告書

神経発達障害原因遺伝子MeCP2による神経細胞極性・軸索形成制御

研究課題

研究課題/領域番号 16K18391
研究機関名古屋大学

研究代表者

辻村 啓太  名古屋大学, 医学系研究科, 特任助教 (60588474)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードMeCP2 / 軸索形成 / レット症候群 / microRNA
研究実績の概要

本課題はレット症候群原因遺伝子産物MeCP2によるmiR-199a/タンパク質Xを介した神経極性/軸索形成制御機構を明らかにすることを目的とした。これまでに、miR-199aがタンパク質Xを標的としその発現を抑制すること、MeCP2欠損マウスの脳ではタンパク質Xの発現量が増加していることを見出している。まずMeCP2、miR-199a、タンパク質Xそれぞれが軸索形成を制御することをマウス海馬初代培養において調べた。その結果、MeCP2およびmiR-199aは軸索形成を正に、タンパク質Xは負に制御することがわかった。続いてこれらの作用がin vivoマウスにおいてもみられるかどうかの検証をin uteroエレクトロポレーションを用いて行った。in vivoマウス脳においてもMeCP2、miR-199aは軸索形成を促進し、タンパク質Xは軸索形成を抑制することがわかった。内在性miR-199aの阻害は軸索形成を阻害することも見出した。また、MeCP2とタンパク質Xを共発現させたところ、MeCP2の軸索形成促進作用の消失がみられた。そのため、タンパク質XはMeCP2の下流で軸索形成に関与していることが示唆された。加えて、MeCP2欠損マウスニューロンの各種表現型がタンパク質Xの阻害剤の添加により改善することも明らかにした。このように本研究課題の遂行により、MeCP2がmiR-199aを介してタンパク質Xの発現を抑制することで軸索形成を正に制御していることが明らかとなった。本成果はレット症候群の新たな分子病態経路を示し、新規治療戦略を提示する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

MeCP2、miR-199a、タンパク質Xの軸索形成における作用をin vitroおよびin vivoにおいて検証することができた。また、MeCP2の下流でタンパク質Xが作用していることをin vitroおよびin vivoで実証することに成功した。さらにタンパク質Xの阻害剤がMeCP2欠損の表現型を改善することも示すことができた。このような理由から本課題はおおむね順調に進展していると判断される。

今後の研究の推進方策

マウス個体レベルでタンパク質Xの阻害剤がレット症候群の表現型を改善するかどうかを検証していく。また、レット症候群患者由来神経細胞の表現型もタンパク質Xの阻害剤で改善するかどうかを検討していく。

次年度使用額が生じた理由

MeCP2KOマウスは繁殖の難しい系統であり、当初の予定よりもMeCP2KOマウス個体数を準備することに時間を要してしまった。これから個体レベルでの改善実験を予定しており、MeCP2KOマウスにタンパク質Xの阻害剤を投与し表現型の改善を評価していく。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Canonical TGF-β signaling negatively regulates neuronal morphogenesis through TGIF/Smad complex-mediated CRMP2 suppression2018

    • 著者名/発表者名
      Hideyuki Nakashima1, Keita Tsujimura1,2,3*, Koichiro Irie1, Masataka Ishizu1, Pan Miao1, Tomonori Kameda1, Kinichi Nakashima1*
    • 雑誌名

      Journal of neuroscience

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • 査読あり
  • [学会発表] レット症候群の新たな分子メカニズム2017

    • 著者名/発表者名
      辻村啓太
    • 学会等名
      愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所 公開セミナー
    • 招待講演

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公開日: 2018-12-17  

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