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研究代表者はこれまでの研究により、レット症候群原因遺伝子産物MeCP2がmicroRNA(miRNA)マイクロプロセッサーDrosha複合体と会合することで特定miRNAプロセシングを促進すること、同定した標的miRNAがレット症候群の病態に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。加えて、標的miRNAを欠損したマウスがレット症候群モデルであるMeCP2KOマウスの表現型を再現することを報告している。本研究では、まず培養海馬ニューロンにおいてMeCP2および標的miRNAが軸索の伸展を促進することを見出した。これらの発現はMeCP2欠損ニューロンの軸索形成不全も回復することを示した。標的miRNAが軸索形成阻害因子を標的とし、その発現を抑制することも明らかにした。また、in uteroエレクトロポレーション法によりMeCP2および標的miRNAがin vivoにおいても軸索形成を亢進することを実証した。in vivoにおける軸索形成促進作用も軸索形成阻害因子を介していることを実験的に証明した。さらに、この軸索形成阻害に対するインヒビターの投与により、レット症候群モデルであるMeCP2KOマウスの複数の表現型が改善することを見出した。本研究により、レット症候群原因遺伝子産物MeCP2が標的miRNAを介して軸索形成阻害因子の発現を抑制することにより軸索形成を促進することを明らかにした。これらの結果はレット症候群病態の分子・細胞基盤を明らかにしただけでなく、新規治療法の開発につながる研究成果である。
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