GISTにおけるKit活性の時空間解析: オルガネラのみで起こるがんシグナリング

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K18427
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 小幡 裕希 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 講師 (20609408)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 消化管間質細胞腫 / Kitチロシンキナーゼ / ゴルジ体 / イマチニブ

研究実績の概要

消化管間質細胞腫 (gastrointestinal stromal tumour: GIST) は，胃・小腸・大腸の筋層に生じる肉腫である。消化管蠕動運動を担うカハール介在細胞またはその前駆細胞に発現しているKitチロシンキナーゼに活性化変異が生じることにより，ホスト細胞が無限増殖し，GISTの発症に繋がることが明らかとなっている。GISTは，放射線・化学療法に耐性を示し，手術不能・再発症例には有効な治療法がなかったが，Kitキナーゼ阻害剤イマチニブが開発されたことにより，患者寿命は飛躍的に延びた (5年生存率92%)。しかしながら，投与後2年半～3年で効果がなくなり，その大部分の原因が，新たなイマチニブ抵抗性Kit変異体であることが明らかとなっており，その制圧に向けた治療法開発が喫緊の課題となっている。
昨年度までに，研究代表者が所属するグループは，GISTのイマチニブ感受性およびイマチニブ抵抗型のKit変異体が，これまで考えられてきた細胞膜ではなく，トランスゴルジ膜に異常に集積し，そこからがんシグナル (PI3K-Akt経路,　STAT5転写因子,　Mek-Erk経路の活性化) を発信することを見出した。本年度は，Kit変異体のゴルジ体への移行を阻害する化合物のがんシグナルへの影響を調べ，それら阻害剤がKitシグナルを抑制し，細胞増殖を有意にブロックすることを示した。また，同様の阻害戦術によって，イマチニブ耐性型Kitを発現する他のがん (マスト細胞腫・マスト細胞白血病) の増殖を抑制できることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Oncogenic Kit signalling on the Golgi is suppressed by blocking secretory trafficking with M-COPA in gastrointestinal stromal tumours. (2017)
  • 著者名/発表者名: Obata Y, Horikawa K, Shiina I, Takahashi T, Murata T, Tasaki Y, Suzuki K, Yonekura K, Esumi H, Nishida T, Abe R.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 415 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.11.032.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] M-COPA suppresses endolysosomal Kit-Akt oncogenic signalling through inhibiting the secretory pathway in neoplastic mast cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara, Y., Obata, Y., Horikawa, K., Tasaki, Y., Suzuki, K., Murata, T., Shiina, I. & Abe, R.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175514.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] マスト細胞腫・GISTにおけるKitチロシンキナーゼの異常局在とオルガネラシグナリング ～;がんシグナルの発信源は細胞内小器官にあった～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 小幡裕希, 堀川啓太, 高橋 剛, 原 泰志, 椎名 勇, 江角浩安, 西田俊朗, 安部 良.
  • 学会等名: 第160回 日本獣医学会学術集会 シンポジウム 招待講演
  • 招待講演
• [学会発表] マスト細胞白血病・GISTを無限増殖に導くKitチロシンキナーゼのがんシグナルは細胞膜ではなくオルガネラから発信される (2017)
  • 著者名/発表者名: 小幡裕希, 堀川啓太, 原 泰志, 椎名 勇, 江角浩安, 西田俊朗, 安部 良
  • 学会等名: 第69回 日本細胞生物学会大会
• [学会発表] イマチニブ耐性Kitの阻害に関する新規戦略: M-COPAによる分泌経路の阻害はマスト細胞腫のエンドリソソームにおけるKitのがんシグナルを抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 原 泰志, 小幡裕希, 堀川啓太, 村田貴嗣, 鈴木恭平, 田﨑靖崇, 椎名 勇, 安部 良
  • 学会等名: 2017年度 生命科学系学会 合同年次大会
• [図書] 消化管間質細胞腫のKitの増殖シグナルは細胞膜ではなくゴルジ体から発信される (2017)
  • 著者名/発表者名: 小幡裕希
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 科学フォーラム
• [備考] 東京理科大学 生命医科学研究所 安部研究室
  • URL: http://tus-ribsjm.clsv.jp/immunology/
• [備考] 東京理科大学 生命医科学研究所
  • URL: http://www.ribs.tus.ac.jp/
• [備考] 東京理科大学
  • URL: http://www.tus.ac.jp/