核‐ミトコンドリア間クロストークからのミトコンドリア病発症機構へのアプローチ

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K18535
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 石川 香 筑波大学, 生命環境系, 助教 (40734827)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: ミトコンドリア / Drp1 / ミトコンドリア・ダイナミクス / 血球分化 / モデルマウス / mtDNA / ΔmtDNA

研究実績の概要

ミトコンドリアの分裂因子であるDrp1がKOされ、かつ大規模欠失突然変異型mtDNA（ΔmtDNA）を有するモデルマウス（Drp1 KO/mito-miceΔ）を用い、本年度は特に血球系の病態解析を重点的に実施した。解析の結果、Drp1 KO/mito-miceΔでは、正常なマウスと比較して末梢血中に多くの未分化な赤血球が存在していることが明らかとなった。また、白血球についても正常なマウスと比べて組成が異なっていることもわかった。
これらの血球組成の異常がΔmtDNAに起因するのか、Drp1 KOに起因するのか、あるいはその両方が関わっているのかを検討するために、Drp1が正常なmito-miceΔやmtDNAが正常なDrp1 KOマウスも併せて比較したところ、赤血球の未分化性についてはDrp1 KOが、そして白血球組成の変化についてはDrp1 KOによる変化、ΔmtDNAによる変化、両方が影響していると考えられる変化が混在した状況であることが明らかになった。
これらの結果は、血球の分化の過程においてミトコンドリアの分裂が関わる要素、ミトコンドリアの正常な呼吸機能が必要となる要素、その両方が関与する要素があるということを意味している。これまで、血球の分化とミトコンドリアのかかわりについてはオートファジーの不全によって分化が抑制されるという報告があるものの、詳細はほとんど明らかにされていなかった。本成果は、血球の分化過程におけるミトコンドリアの役割として、呼吸機能とダイナミクスの両方がそれぞれ重要な意味をもっていることを示唆する、初めての成果と言える。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

申請者は、平成29年3月から9月末まで、産前産後休業および育児休暇を取得していた。そのため、当初計画よりやや遅れているが、もともと平成29年度（当初の最終年度）は主として論文化を進める予定であったため、研究そのものの進捗は当初計画と比較して大きく遅れてはいない。現在、得られた成果を論文としてまとめているところである。

今後の研究の推進方策

研究成果そのものは平成29年度までにおおむね予定していた分を取得できたと考えている。今後はなるべく早急に論文化を進め、具体的な成果を上げていくことを目標とし、産前産後休業や育児休暇による進捗の遅れの影響を極力少なくできるよう努力する。

次年度使用額が生じた理由

研究代表者は2017年3月より、産前産後休業および育児休業取得により、約7か月間研究を中断していた。本研究の最終年度に当たる2017年度では、主として成果発表のための論文作成を実施する予定としていたが、この休業によってその作業が若干遅れている。そのため、2018年度にも継続して論文化の作業を進め、次年度使用額の大部分は作成した論文の英文校正に係る費用や、論文の査読者から追加実験を求められた場合の追加実験に係る消耗品費、論文の掲載に係る費用として利用する予定である。また、これまでに得られた成果を学会等の学術集会で発表するための旅費としても一部支出する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Mice deficient in the Shmt2 gene have mitochondrial respiration defects and are embryonic lethal. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tani H, Ohnishi S, Shitara H, Mito T, Yamaguchi M, Yonekawa H, Hashizume O, Ishikawa K, Nakada K, Hayashi JI.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 ページ: 425
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18828-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness of pharmacokinetic/efficacy analysis of an investigational kisspeptin analog, TAK-448, in quantitatively evaluating anti-tumor growth effect in the rat VCaP androgen-sensitive prostate cancer model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa K, Tanaka A, Kogame A, Watanabe T, Tagawa Y, Matsui H.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 828 ページ: 126-134
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2018.03.032.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation in TAZ causes mitochondrial respiratory chain disorder without cardiomyopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Borna NN, Kishita Y, Ishikawa K, Nakada K, Hayashi JI, Tokuzawa Y, Kohda M, Nyuzuki H, Yamashita-Sugahara Y, Nasu T, Takeda A, Murayama K, Ohtake A, Okazaki Y.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 62 ページ: 539-547
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.165.
  • 査読あり
• [雑誌論文] An administration of TAK-683 at a minimally effective dose for luteinizing hormone stimulation under the absence of the ovary induces luteinizing hormone surge in ovary-intact goats. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanai N, Endo N, Ohkura S, Wakabayashi Y, Matsui H, Matsumoto H, Ishikawa K, Tanaka A, Watanabe T, Okamura H, Tanaka T.
  • 雑誌名: J Reprod Dev. 巻: 63 ページ: 305-310
  • DOI: 10.1262/jrd.2016-184.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoplasmic transfer of heritable elements other than mtDNA from SAMP1 mice into mouse tumor cells suppresses their ability to form tumors in C57BL6 mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Tani H, Takibuchi G, Ishikawa K, Sakurazawa R, Inoue T, Hashimoto T, Nakada K, Takenaga K, Hayashi JI.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 493 ページ: 252-257
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.035.
  • 査読あり
• [学会発表] The importance of Mfn2 in neuronal function from juvenile to adult phase (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaori Ishikawa, Satoshi Yamamoto, Satoko Hattori, Naoya Nishimura, Takayuki Mito, Hirokazu Matsumoto, Tsuyoshi Miyakawa, Kazuto Nakada
  • 学会等名: The 1st International Mitochondria Meeting for Young Scientists
  • 国際学会
• [学会発表] The D210V mutation of Mfn2 in neurons induces different pathologies in severity depends on its expression timing (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaori Ishikawa, Satoshi Yamamoto, Satoko Hattori, Naoya Nishimura, Takayuki Mito, Hirokazu Matsumoto, Tsuyoshi Miyakawa, Kazuto Nakada
  • 学会等名: Keystone Symposia -Mitochondrial Biology (Z1)-
  • 国際学会
• [学会発表] 神経におけるMfn2のD210V突然変異は発現時期によって重症度の異なる病態を引き起こす (2017)
  • 著者名/発表者名: 石川香、山本智、服部聡子、西村尚也、三藤崇行、松本寛和、宮川剛、中田和人
  • 学会等名: 第17回日本ミトコンドリア学会年会
• [備考] 筑波大学 生命環境系 中田・石川研究室
  • URL: http://www.biol.tsukuba.ac.jp/~jih-kzt/