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本研究では、プリオン蛋白のglycosylphosphatidylinositol (GPI) アンカリングシグナルペプチド中に存在するためプロセッシング後の成熟プリオン蛋白には存在しない遺伝性プリオン病の原因遺伝子変異M232Rがプリオン病を引き起こす機序を解明するため、M232R変異を有するモデル動物を作製して、プリオン蛋白異常化が起きる分子メカニズムを追求した。本年度はクロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）プリオン株M1の感染実験が終了し、M232R変異導入マウスでは野生型マウスよりもプリオン蛋白異常化が起こりやすいことが明らかになった。発病したマウスにおける病変や異常型プリオン蛋白の生化学的性質はM232R変異導入マウスと野生型マウスで同様であった。本研究成果により、成熟プリオン蛋白には存在しないアミノ酸変異M232Rがプリオン蛋白異常化を促進することを世界で初めて実証できた。
M232R変異がプリオン蛋白異常化を促進する理由を探るため、まず変異によりGPIアンカーが付加されなくなる可能性を検討したが、M232R変異プリオン蛋白でもGPIアンカリングシグナルペプチドの除去およびGPIアンカーの付加は正常におこなわれていた。次に、M232R変異がGPIアンカーの性状を変化させることでプリオン蛋白の細胞内局在を変化させる可能性を検討したが、脂質ラフトへの局在や免疫染色における細胞内局在に変化は見られなかった。今後はM232R変異がGPIアンカーの構造へ影響を与える可能性について解析する必要があると考えられる。
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