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2018 年度 実績報告書

固体NMRによる分子状態評価に基づいた薬物非晶質/ナノ結晶ハイブリッド製剤開発

研究課題

研究課題/領域番号 16K18859
研究機関千葉大学

研究代表者

植田 圭祐  千葉大学, 大学院薬学研究院, 助教 (40755972)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード混合粉砕 / 非晶質 / ナノ結晶 / 固体NMR / 難水溶性薬物
研究実績の概要

29年度までの検討において難水溶性薬物及びポリマー、界面活性剤三成分を混合粉砕することにより、水分散時に薬物ナノ粒子を形成する製剤が調製可能であることが示された。また、固体NMR緩和時間測定により、用いるポリマーに依存して最適な粉砕条件が異なることが示された。これまでの検討で薬物ナノ粒子の形成が認められた薬物及びポリマーの組み合わせについて薬物/ポリマー間の分子間相互作用形成の解析を固体NMR測定により行った。その結果、難水溶性薬物であるNifedipine(NIF)はHPMC中に非晶質状態で分散した際に、NIFのC=O及びHPMCのOH基間において分子間相互作用を形成することが示された。その結果、非晶質NIFにおいてNIF分子間で形成された薬物間相互作用が開裂し、NIFの非晶質状態が安定に維持されることが示唆された。固体NMRによる分子間相互作用解析により薬物ナノ粒子を効果的に形成する製剤設計が可能になることが示唆された。また、得られた薬物ナノ粒子について、ラットを用いた経口吸収実験を行った。その結果、ナノサイズ化していない薬物懸濁液と比較して、薬物ナノ粒子懸濁液において顕著な経口吸収性改善が認められた。また、安定化剤として用いたポリマーの分子量に依存して薬物の吸収速度が変化することが示された。薬物ナノ粒子に吸着したポリマーについて分子状態評価を行った結果、より分子量が小さい添加剤を用いることでナノ粒子表面に吸着したポリマーの運動性が上昇し、薬物ナノ粒子の消化管粘液層の透過速度が向上することが示唆された。消化管粘液層中の透過速度の向上により薬物経口吸収速度が改善することが示唆された。これらの結果から、経口吸収改善メカニズムに基づく最適な添加剤選択により難水溶性薬物の経口吸収性を有意に改善する最適な製剤設計が可能になることが示された。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (5件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Mechanistic elucidation of formation of drug-rich amorphous nanodroplets by dissolution of the solid dispersion formulation2019

    • 著者名/発表者名
      Ueda Keisuke、Higashi Kenjirou、Moribe Kunikazu
    • 雑誌名

      International Journal of Pharmaceutics

      巻: 561 ページ: 82~92

    • DOI

      10.1016/j.ijpharm.2019.02.034

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effect of molecular weight of hypromellose on mucin diffusion and oral absorption behavior of fenofibrate nanocrystal2019

    • 著者名/発表者名
      Ueda Keisuke、Iwai Takaaki、Sunazuka Yushi、Chen Ziqiao、Kato Nao、Higashi Kenjirou、Moribe Kunikazu
    • 雑誌名

      International Journal of Pharmaceutics

      巻: 564 ページ: 39~47

    • DOI

      10.1016/j.ijpharm.2019.04.033

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Combined effects of the drug distribution and mucus diffusion properties of self-microemulsifying drug delivery systems on the oral absorption of fenofibrate2018

    • 著者名/発表者名
      Sunazuka Yushi、Ueda Keisuke、Higashi Kenjirou、Tanaka Yusuke、Moribe Kunikazu
    • 雑誌名

      International Journal of Pharmaceutics

      巻: 546 ページ: 263~271

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2018.05.031

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mechanism of Enhanced Nifedipine Dissolution by Polymer-Blended Solid Dispersion through Molecular-Level Characterization2018

    • 著者名/発表者名
      Ueda Keisuke、Yamazoe Chisato、Yasuda Yuki、Higashi Kenjirou、Kawakami Kohsaku、Moribe Kunikazu
    • 雑誌名

      Molecular Pharmaceutics

      巻: 15 ページ: 4099~4109

    • DOI

      10.1021/acs.molpharmaceut.8b00523

    • 査読あり
  • [学会発表] Quercetin配糖体による薬物濃縮相の安定化メカニズム解明2019

    • 著者名/発表者名
      髙橋 寿実, 植田 圭祐, 東 顕二郎, 森部 久仁一
    • 学会等名
      第139年会日本薬学会
  • [学会発表] Hypromellose/Eudragit S 100含有3成分固体分散体を用いたnifedipine溶出改善及びそのメカニズム解明2018

    • 著者名/発表者名
      植田 圭祐、山添 千里、東 顕二郎、川上 亘作、森部 久仁一
    • 学会等名
      第33年会日本薬剤学会
  • [学会発表] SMEDDS製剤の物性がfenofibrate経口吸収性に及ぼす影響2018

    • 著者名/発表者名
      砂塚 祐志、植田 圭祐、東 顕二郎、森部 久仁一
    • 学会等名
      第33年会日本薬剤学会
  • [学会発表] 薬物-ポリマー分子間相互作用がカルバマゼピン非晶質固体分散体の物理的安定性に及ぼす影響2018

    • 著者名/発表者名
      石塚 優也、植田 圭祐、武田 順平、辛島 正俊、東 顕二郎、池田 幸弘、森部 久仁一
    • 学会等名
      第33年会日本薬剤学会
  • [学会発表] 難水溶性薬物の経口吸収改善を目的とした薬物濃縮相形成型固体分散体製剤の設計2018

    • 著者名/発表者名
      植田 圭祐
    • 学会等名
      日本薬剤学会経口吸収フォーカスグループ 第 8 回合宿討論会
  • [図書] 最新の薬剤学知見と世界の開発状況をふまえた 前臨床/臨床医薬品開発の展望と戦略2018

    • 著者名/発表者名
      植田 圭祐 他 (日本薬剤学会 前臨床開発フォーカスグループ・経口吸収フォーカスグループ)
    • 総ページ数
      208
    • 出版者
      じほう
    • ISBN
      9784840750875

URL: 

公開日: 2019-12-27  

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