研究課題
Aβ貪食におけるスクリーニング結果をうけ、研究計画においては、候補遺伝子のバリデーションとAβ受容体分子の同定、免疫応答関連因子やCaシグナルを始めとしたその他パスウェイの関連因子とAβ貪食機構の関連についての解析を考えていた。候補遺伝子のバリデーションとAβ受容体分子の同定について検討を行ったところ、これらの候補遺伝子の中でAβ特異的貪食に関わる受容体分子の同定に至ることはできなかった。膜タンパク質群からの受容体候補分子の同定に至らなかったのは、スクリーニングにおいてAβ特異的であることを指標に検出してきたためであると考えており、Aβ以外にもより広範なターゲットリガンドを持つ受容体がAβ貪食に強く関与している可能性が考えられる。一方、スクリーニングを基にしたパスウェイ解析からは免疫応答を始めとした遺伝子群が、インタラクトーム解析からは既知のADリスク因子の一部が候補として挙がってきた。これらの因子がAβ貪食を変化させるメカニズムの一つとして、上記のような広範なターゲットを持つ故にスクリーニングでは有意に検出できなかったAβ受容体との相互作用が考えられることから、そのような受容体の一つとして既知のLDL受容体ファミリーに属するLDL-related protein 1（LRP1）に着目し、再度解析を行った。これは特に、インタラクトーム/パスウェイ解析からではそれらが正負どちらに制御しているかの情報が得られないことから、改めて個別に評価しなければならないことによる。その結果、ADリスク因子の一つであるPICALMがLRP1依存的なAβ取り込みを制御していることが明らかとなった。これはエンドサイトーシス関連因子がパスウェイ解析から挙がっていることにも合致する。また、ADリスク因子やその細胞機能がAD病理にもたらす影響について新たな知見を明らかにしたといえる。
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Chem
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EMBO Mol. Med.
10.15252/emmm.201708184.
http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/tomita/index.html
