腎虚血再灌流傷害における活性酸素種産生を介した急性尿細管壊死形成機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K18884
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 今西 正樹 徳島大学, 病院, 助教 (00734344)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 腎虚血再灌流障害 / 活性酸素種 / immuno-spin trapping / 内皮細胞

研究実績の概要

腎虚血再灌流障害における急性尿細管壊死形成には再灌流後の活性酸素種 (ROS)産生が重要であることが知られているものの、ROSの産生源やROSが病態形成に寄与する機序は不明なままである。本研究では、①immuno-spin trapping法 (IST)を用いてROSの産生源を特定すること、および②内皮特異的ERK5欠損マウスを用いて血管内皮細胞由来ERK5が腎虚血再灌流障害による急性尿細管壊死の形成やROS産生に影響するか否かを検討すること、を目的とした。
ISTはスピントラップ剤である 5,5-dimethyl-1-pyrroline N-oxide (DMPO)を用いてラジカルを補足させ、その後その複合体に対する抗DMPO nitron付加体抗体を用いて検出を行う。我々は、DMPOの投与下によっても腎虚血再灌流による腎障害がDMPO非投与下同様に認められることを確認した。また、myoglobinに過酸化水素を反応させ生成したmyoglobinラジカルがELISA法を介したISTにより検出可能であることを確認し、腎組織ホモジネートを用いて過酸化水素刺激によってフリーラジカルが増加する傾向もISTにより確認した。次に我々は、ERK5 floxedマウスとcadherin 5-Creトランスジェニックマウスを交配させ内皮特異的ERK5欠損マウスを作出した。虚血再灌流処置後のISTによるフリーラジカルの検出については条件検討中である。野生型マウスにおいて虚血再灌流処置後の腎髄質におけるアンジオテンシノーゲン発現は上昇し、腎臓局所レニン‐アンジオテンシン系活性化を介した酸化ストレス亢進に寄与している可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] 血液検査値に影響を与える医薬品とその副作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今西正樹
  • 雑誌名: 四国医学雑誌 巻: 74 ページ: 1-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] The uremic toxin indoxyl sulfate interferes with iron metabolism by regulating hepcidin in chronic kidney disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamano Hirofumi、Ikeda Yasumasa、Watanabe Hiroaki、Horinouchi Yuya、Izawa-Ishizawa Yuki、Imanishi Masaki、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Miyamoto Licht、Ishizawa Keisuke、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 33 ページ: 586～597
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological approach for drug repositioning against cardiorenal diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Zamami Yoshito、Imanishi Masaki、Takechi Kenshi、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 64 ページ: 197～201
  • DOI: 10.2152/jmi.64.197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary iron restriction alleviates renal tubulointerstitial injury induced by protein overload in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yasumasa、Horinouchi Yuya、Hamano Hirofumi、Hirayama Tasuku、Kishi Seiji、Izawa-Ishizawa Yuki、Imanishi Masaki、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Miyamoto Licht、Ishizawa Keisuke、Aihara Ken-ichi、Nagasawa Hideko、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 10621
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11089-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reoxygenation with 100% Oxygen Following Hypoxia in Mice Causes Apoptosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Yoshiro、Ueki Masaaki、Imanishi Masaki、Tomita Shuhei、Ueno Masaki、Morishita Jun、Nishiyama Takashi
  • 雑誌名: Shock 巻: 48 ページ: 590～594
  • DOI: 10.1097/SHK.0000000000000891
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血管リモデリング形成における低酸素誘導因子の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今西 正樹, 冨田 修平
  • 雑誌名: 血管 巻: 39(4) ページ: 127～132
  • 査読あり
• [学会発表] Febuxostatの尿素合成抑制作用とは独立した血管線維化抑制機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今西 正樹, 近藤 正輝, 田中 恭平, 生藤 来希, 村井 陽一, 座間味 義人, 武智 研志, 堀ノ内 裕也, 石澤 有紀, 池田 康将, 藤野 裕道, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第256回徳島医学会学術集会
• [学会発表] シンポジウム1 検査値を変えるくすりに注意！ (2018)
  • 著者名/発表者名: 今西 正樹
  • 学会等名: 第256回徳島医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腎機能がペメトレキセド治療における安全性に影響を与えるか (2018)
  • 著者名/発表者名: 櫻田 巧, 今西 正樹, 座間味 義人, 桐野 靖, 中村 敏己, 寺岡 和彦, 石澤 啓介
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍薬学会学術大会2018
• [学会発表] The effects of febuxostat on angiotensin II-induced vascular remodeling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Imanishi , Kyohei Tanaka , Raiki Ikuto , Yoshito Zamami , Kenshi Takechi , Yuya Horinouchi , Yuki Ishizawa , Yasumasa Ikeda , Hiromichi Fujino , Koichiro Tsuchiya , Toshiaki Tamaki , Keisuke Ishizawa
  • 学会等名: 27th European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection
  • 国際学会
• [学会発表] 経口FXa阻害剤の腎線維化抑制効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀ノ内 裕也, 池田 康将, 今西 正樹, 座間味 義人, 石澤 有紀, 石澤 啓介, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム 2017／第25回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [学会発表] フェブキソスタットの尿酸合成抑制剤作用とは独立した血管線維化抑制作用の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中 恭平, 今西 正樹, 近藤 正輝, 生藤 来希, 村井 陽一, 座間味 義人, 武智 研志, 堀ノ内 裕也, 石澤 有紀, 池田 康将, 藤野 裕道, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第56回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [備考] 研究 | 徳島大学病院 薬剤部 ・ 徳島大学大学院医歯薬学研究部 医学域内科系 臨床薬理学分野
  • URL: http://square.umin.ac.jp/pharm_tks-u_hosp/research/index.html