| 研究課題/領域番号 |
16K18888
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| 研究機関 | 福岡大学 |
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研究代表者 |
寺田 一樹 福岡大学, 薬学部, 助教 (00724197)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 副腎皮質ステロイド / システム薬理学 / 神経突起伸展 / ステロイド誘起性うつ病 / 神経成長因子 |
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、様々な疾患の治療に用いられる副腎皮質ステロイド剤によって誘起されるうつ症状について、その発症機序および治療薬への知見をin vitroおよびin vivoモデルにより見出し提案することにある。これまでステロイド誘起性うつ病への対策は、該当薬剤の中止や減量にとどまり本疾患の治療の妨げとなっていた。また、対策となる薬剤候補の選別や発症メカニズムもいまだ不明なままである。本年度では、in vitroモデルとしてPC12細胞を用いた神経突起伸展作用に対する中枢疾患治療薬の効果評価を行った。その中で、アルツハイマー治療薬や漢方薬について検討を行った。その結果、アルツハイマー治療薬のリバスチグミンにおいて、神経突起の増強作用を有していることを明らかとした。また、リバスチグミンの作用メカニズムは、これまでに得てきたSSRIによる神経突起への増強作用のメカニズムと共通するものであった。一方、漢方薬で神経症などに用いられる抑肝散において、神経突起の増強作用を確認し、またこの作用メカニズムを探索したところ神経成長因子の作用を増強する効果を有していた。神経成長因子を増強することにより、今後他の薬剤の補助療法などの有益な効果を期待させるものであった。今後、SSRIだけでなく両薬剤も加え、ステロイド剤併用時における神経突起の抑制効果に対する評価を行うとともに機序を探索し今後のin vivoモデルでのバイオマーカーを得る予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
PC12細胞を用いた神経突起伸展作用において、今年度は抗うつ薬以外の薬剤についても検討を行ったところ、同様の作用機序を有するといった興味深い結果を得た。このことから、治療候補薬剤の追加につながるものとしてさらなるメカニズムの解明を行った。その結果、リバスチグミンにおいてはSSRIと同様の効果、抑肝散においては神経成長因子の作用増強という新たな発見につながった。一方で、副腎皮質ステロイド剤でのうつ症状に対して、本作用の機序が今後の有効薬剤の選択に、多面的な検討を必要としたことから詳しく探索する必要があった。
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| 今後の研究の推進方策 |
研究目的遂行を目指して、これまでに得られた結果から治療候補薬剤の選別を行う。加えて、in vitroでのステロイド誘起性うつ病に対する治療候補薬剤およびバイオマーカーの探索を継続する。これまでの結果から、神経成長因子 (NGF) に対する増強効果として、NGF受容体であるTrkAの下流シグナルへの増強効果がそのほとんどの治療薬において確認されている。従って、今後はNGF/TrkAシグナルを中心に探索を行う予定である。続いて、マウスへのステロイド剤投与によるうつ病病態モデルの作製として、投与量や日数、脳内の変化についての検討を進める予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
現在、当初の研究計画に比べ若干の遅れが生じているため、予定していたin vivo実験が開始できておらず計上せず次年度へ繰り越すこととした。
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