微生物資源を用いた中性脂質生成制御からの創薬へのアプローチ

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K18900
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 大城 太一 北里大学, 薬学部, 講師 (30458765)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 天然物 / 脂質代謝 / 阻害剤

研究実績の概要

生体内での中性脂質（コレステリルエステル (CE) とトリグリセリド (TG)）の蓄積は、脂肪肝や肥満を惹起することから、その予防・治療法が求められている。本研究では、1) 中性脂質CEとTGを生成させる細胞評価系を用いて、微生物資源を対象にその生成阻害剤を探索すること、2) 既に申請者の研究グループが発見してきたCE生成に関与するステロールO-アシル転移酵素２ (SOAT2) 阻害剤ピリピロペンA誘導体が脂肪肝発症動物モデルにおいて有効であるかどうかを検証すること、3) 項目1) で発見した新しい微生物由来の機能分子の構造や標的分子の解明を目的として進めている。
まず、1)中性脂質生成阻害剤の探索については、我々の研究室で供給される約2000 サンプルの微生物培養液サンプルを中心に評価した結果、真菌の培養液から新規化合物３成分と海洋生物から新規化合物５成分を発見した。
つぎに、2) SOAT選択的阻害剤の動物実験に関する研究については、SOAT2選択的阻害剤ピリピロペンA誘導体に焦点をあて、研究を進めている。これまで、マウスなどにおいて脂質低下作用と抗動脈硬化作用を確認したが、本年度は脂肪肝(NAFLD)や脂肪肝炎(NASH)に対する影響を評価した。
最後に、3)標的分子の解明に関する研究については、1)で発見した8成分は、細胞毒性を示すことなく、いずれも動物細胞内のCEを選択的に阻害した。さらに、CEの最終生成酵素であるSOATに対する影響を、細胞膜画分を用いて、酵素レベルで評価した結果、細胞レベルでの結果と良い一致を示し、その標的分子はSOATであることを明らかにした。

備考

北里大学薬学部微生物薬品製造学教室
http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/microbchem/wei_sheng_wu_yao_pin_zhi_zao_xue/Welcome.html

研究成果

• [雑誌論文] Design and Synthesis of A-Ring Simplified Pyripyropene A Analogues as Potent and Selective Synthetic SOAT2 Inhibitors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohtawa M, Arima S, Ichida N, Terayama T, Ohno H, Yamazaki T, Ohshiro T, Sato N, Omura S, Tomoda H, Nagamitsu T.
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 13 ページ: 411-421
  • DOI: 10.1002/cmdc.201700645.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of a Fungal Multicopper Oxidase That Catalyzes the Regioselective Coupling of a Tricyclic Naphthopyranone To Produce Atropisomers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Ohshiro T, Toyoda M, Ohte S, Inokoshi J, Fujii I, Tomoda H.
  • 雑誌名: Angew Chem Int Ed. 巻: 57 ページ: 5115-5119
  • DOI: 10.1002/anie.201800415.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Callyspongiamides A and B, sterol O-acyltransferase inhibitors, from the Indonesian marine sponge Callyspongia sp. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kapojos MM, Abdjul DB, Yamazaki H, Ohshiro T, Rotinsulu H, Wewengkang DS, Sumilat DA, Tomoda H, Namikoshi M, Uchida R.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 28 ページ: 1911-1914
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2018.03.077.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Selective inhibition of sterol O-acyltransferase 1 isozyme by beauveriolide III in intact cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohshiro T, Kobayashi K, Ohba M, Matsuda D, Rudel LL, Takahashi T, Doi T, Tomoda H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 4163
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04177-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ピリピロペン誘導体の抗動脈硬化作用 (II) (2018)
  • 著者名/発表者名: 大城太一、大多和正樹、長光 亨、Rudel Lawrence、供田 洋
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 真菌由来の新規 SOAT 阻害剤 celludinone A の立体化学に関する研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 関 怜子、大城太一、供田 洋
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 位置選択的モナピノン二量体化酵素 MCE の基質特異性に関する研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大城太一、豊田雅幸 、 川口未央 、 供田 洋
  • 学会等名: 平成29年度生命科学系合同年次大会
• [学会発表] SOAT2 選択的阻害剤は脂肪性肝疾患に有効か? (2017)
  • 著者名/発表者名: 大城太一、大多和正樹 、長光 亨 、Rudel Lawrence、石橋 俊、供田 洋
  • 学会等名: 第59回 日本脂質生化学会
• [学会発表] Taichi Ohshiro, Masaki Ohtawa, Tohru Nagamitsu, Hiroaki Yagyu, Lawrence L. Rudel, Shun Ishibashi, Hiroshi Tomoda (2017)
  • 著者名/発表者名: PRD125, a highly potent SOAT2 inhibitor, attenuates both atherosclerosis and fatty liver progression in cholesterol diet-fed rabbits.
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2017
  • 国際学会