| 研究実績の概要 |
平成29年度に合成した22種の化合物の, 各種受容体に対する作動活性を評価した. その結果, 3つの化合物がグレリン受容体に, 2つの化合物がκオピオイド受容体に対してそれぞれ活性を示し, スクリーニングのヒット率は23%となった. これは, 一般的なハイスループットスクリーニングと比較すると非常に高い値であり, 本研究でとった手法のライブラリー構築における有用性を示せたと考えている. さらに, 平成30年度には, アルキンとアジドをマイクロプレート上で反応させ, 精製せずに活性を評価することで, スクリーニングの効率化を試みた. その結果, 上述した22種の化合物からはヒットを見出せなかったμオピオイド受容体およびδオピオイド受容体に対しても, 活性を示すウェルを見いだすことができた. ヒットしたウェルについては, 化合物の再合成 (単離・精製)および活性の確認を進めている.
取得したヒット化合物の構造を最適化することで, より高活性な化合物を得られるのであれば, 本手法はリガンドスクリーニングにおいて有用であると言える. したがって, 平成30年度には, グレリン受容体に活性を示した化合物の構造最適化および構造活性相関研究を行った. 7位窒素原子上の置換基が作動活性およぼす影響を調べたところ, ノルマルペンチル基などのアルキル基を導入することで, 活性の向上が可能であることが判明した. 今後, この部分のさらなる最適化を進めるとともに, トリアゾール窒素原子上の置換基についても検討する予定である.
テンプレートをテトラジンで修飾する手法については, 生成物が単一にならないという課題が浮上し, 生成物を収束させるための反応の開発を行ってきた. これについては, 反応条件の最適化が完了し, 基質一般性の検討と反応機構の解明に着手している.
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