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本研究では、小児脳幹グリオーマドライバー遺伝子変異であるヒストン H3K27M に着目し、新規治療法の開発を念頭に置いたヒストン H3K27 メチル化モジュレータの創製を目指す。これより、ヒストン H3K27 メチル化増加を指向した 1) ヒストン H3K27 メチル化酵素 PRC2 活性促進剤、2) ヒストン H3K27M 機能阻害剤の獲得を試みる。
まず、ヒストン H3K27 メチル化酵素 PRC2 活性促進剤の創製として、PRC2 構成因子の一つである EED に結合し、ヒストンメチル化をアロステリックに促進する 12 残基の鎖状ペプチドをもとに、PRC2 活性促進剤の創製に着手した。具体的には、鎖状ペプチドをリードとし、PRC2 活性促進作用に必須の残基を見出したのち、環状体へと変換することで、物性および生物活性の向上を試みた。活性に必須と判断した残基よりなる環状ペプチド誘導体は、リード化合物である鎖状ペプチドより強力な PRC2 活性促進作用を示した。また、本環状ペプチドの構造解析を行うことで、分子内水素結合による配座固定が、所望の活性促進作用発現に重要であることを見出した。
次に、ヒストン H3K27M 機能阻害剤の創製研究として、化合物アレイを用いてヒストンに親和性を示す化合物の探索を行った。ヒストン H3、ヒストン H3K27M に良い親和性を示す化合物を見出したものの、再合成した化合物ではスクリーニング結果を再現することができず、誘導体化も困難であった。これより、ヒストン H3K27M 機能阻害剤については、別のアプローチによる化合物獲得を目指す。
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