| 研究実績の概要 |
本研究課題では、高い親電子性を有するゆえ生体内に侵入した際にはタンパク質のチオール基に容易に共有結合し（親電子修飾）、その機能および細胞内シグナルを破綻させることで健康影響が懸念される環境中親電子物質のリスク評価と、高い求核性を有した活性イオウ分子によるその不活化という新奇生体防御機構の立証を目指している。平成28年度は、我々の身近に存在する様々な環境中親電子物質曝露によるマウス由来初代培養肝細胞の内在タンパク質親電子修飾量および細胞死が、活性イオウ分子モデル化合物により阻害されることを見出した。平成29年度は被験物質のひとつ1,4-ナフトキノン（1,4-NQ）を用い、活性イオウ分子モデル化合物Na2S4との反応により生じるイオウ付加体として、1,4-NQ-S-1,4-NQ-OHを同定した。そこで1,4-NQ-S-1,4-NQ-OH標品を精製し、マウス初代培養肝細胞に曝露したところ、1,4-NQ曝露時に生じた内在タンパク質の1,4-NQ修飾および細胞死は引き起こされなかった。また、1,4-NQにマウス初代培養肝細胞を低用量曝露した際にはセンサータンパク質PTENの1,4-NQ修飾を起点として下流分子のAktおよびCREBが活性化され、細胞生存に寄与するレドックスシグナル伝達経路が活性化されたが、当該経路は1,4-NQ高用量曝露時には抑制へと転じ、釣り鐘型の変動を示した。同様の検討をNa2S4存在下で行ったところ、AktおよびCREBの活性化をもたらす1,4-NQ曝露用量は高濃度へとシフトした。以上の結果より、活性イオウ分子はイオウ付加体形成を通じて環境中新電子物質を不活化し、内在タンパク質の親電子修飾および細胞死を抑制する新奇因子であることが示唆された。また、活性イオウ分子の本特性により、環境中新電子物質曝露に際し活性化されるレドックスシグナル伝達経路が負に制御されることも示唆された。
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