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2017 年度 実施状況報告書

洞房結節ペースメーカー細胞におけるCa2+時空間動態のリズム形成への寄与

研究課題

研究課題/領域番号 16K18996
研究機関立命館大学

研究代表者

姫野 友紀子  立命館大学, 生命科学部, 助教 (10534365)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード自動能 / Caオシレーション / シミュレーション
研究実績の概要

ヒト心室筋細胞モデル(HuVECモデル, 2015)で開発した最新のCICRモデルを用いて、自動能発生メカニズムについて詳細な検討を行った。筋小胞体(SR)をとりまくCaダイナミクスの性質を分岐解析によって明らかにした。種類の異なる電位依存型L型Caチャネル(Cav.1.2, Cav.1.3)モデルの導入を目指して、速度定数の決定を行っている。
交感神経性刺激が入力された際のシグナル伝達系を導入した洞房結節細胞モデルを発表しているが、そのβアドレナリン受容体シグナルカスケード部分を精緻化した。具体的には、瞬時平衡を仮定した平衡式が多数使用されているカスケード内数式セットを、連立方程式ではなく時間積分と質量保存則を用いた解法で順を追って解を求めていく手法を用いる。結果、βアドレナリン受容体刺激によってAC活性が上昇し、cAMP濃度が上昇し、PKA活性が上昇することで効果器であるL型Caチャネル、SERCA、NaKポンプのリン酸化を進行させるというカスケードモデルの雛形ができた。このモデルを用いると、ノルアドレナリンを単離細胞に作用させた際に見られる、多様なタイムラグを説明できるのではないかと期待される。
昨年度は、洞房結節細胞モデルの構築に加えて、Ca2+動態が洞房結節に類似するものとして、iPS細胞モデルの構築をおこなった。今年度はCa時計による自動能をもつ細胞の典型例として肺静脈心筋細胞のモデル化をおこなった。自動能発生メカニズムの比較を行いながら、各イオンチャネルのコンダクタンスやβあるいはαアドレナリン受容体刺激の効果の自動能への貢献度合いを評価し、理解を深めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

洞房結節細胞において、細胞内Ca2+濃度が高い状態や、交感神経優位な状態にあるときに、Ca2+による自動能が発生しやすいという所見がある。したがって、βアドレナリン受容体シグナルカスケードモデルの精緻化は、生体内においてノルアドレナリンやアドレナリンによってβ1アドレナリン受容体が刺激された際に引き起こされるCa2+過負荷状態をシミュレーションするのに不可欠なプロセスであった。
iPS細胞モデルは、もとにする実験データのばらつきが大きく、実験的には得られた活動電位波形から洞房結節タイプ、心房筋タイプ、心室筋タイプ、と分類されたりもしていたが、シミュレーション的には一つのiPSモデルとして提示するのは困難であるという結論が得られた。そこで、iPSモデルを一つに固定するのではなく、得られた波形から実験で用いられたiPS細胞のチャネルの発現状態を予測するプログラムを作成する方向で進んでいる。
肺静脈心筋細胞は、ノルアドレナリンによる刺激でCa2+依存性に自動能が発生する心筋細胞で、洞房結節細胞で一部の研究者らによって唱えられているCa2+時計による自動能をもつ細胞としての典型例であると言えるだろう。我々がHuVECモデルで構築したCICRモデルは、局所Ca2+濃度と細胞内Ca2+動態を精度良く再現できるモデルとして肺静脈心筋細胞における自動能メカニズムを理解するのに有用である。
Ca2+動態が似ていると想定したiPS細胞モデルと、Ca2+動態が異なる典型例としての肺静脈心筋細胞モデルとの比較をもとに、細胞内Ca2+動態に関して予定していた以上の深い理解が得られた。

今後の研究の推進方策

研究期間を延長して、今年度が最終年度となる。Cav.1.2, 1.3モデルを新しく構築したモデルで置き換え、洞房結節細胞モデルを完成させる。完成したモデルを用いて解析を行い、Ca2+動態が自動能に及ぼす影響の大きさを評価する。また、βアドレナリン受容体シグナルカスケードモデルも導入し、自動能あるいはCa2+動態への影響を評価する。評価の段階で、iPS細胞や肺静脈心筋細胞との自動能発生メカニズムとの比較を行う。

次年度使用額が生じた理由

期間中に産休を取得し、前後の出張の予定を調整したために支出が予定よりも少なかった。一方で研究協力者のサポートが非常に重要であり、最終年度にも継続して謝金の支出を行う予定である。また、研究協力者と代表者が研究を行うための研究施設の賃料も支出する。延期していた物品の購入も次年度行う。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] 『心筋細胞フィジオーム理解のための電子教科書“e-Heart”』の 生理学教育教材および研究資材としての活用に向けて 第 2 回 ヒト心室筋細胞(HuVEC)モデルを用いた 早期後脱分極(EAD)の再現2018

    • 著者名/発表者名
      姫野友紀子,天野 晃,野間 昭典
    • 雑誌名

      日本生理学雑誌

      巻: 80/1 ページ: 3-10

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 『心筋細胞フィジオーム理解のための電子教科書“e-Heart”』の生理学教育教材および研究資材としての活用に向けて第1 回 Visual Studio を用いた包括的ヒト心室筋細胞モデルの実行2017

    • 著者名/発表者名
      姫野友紀子、天野晃、野間昭典
    • 雑誌名

      日本生理学雑誌

      巻: 79(4) ページ: 64-72

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 拍動を続ける心臓から活動電位を記録する吸引電極法2018

    • 著者名/発表者名
      高延さゆり、姫野友紀子、野間昭典、天野晃、前川紗希、渡辺理紗、山本真帆
    • 学会等名
      第95回日本生理学会大会
  • [学会発表] ラット肺静脈心筋におけるノルアドレナリン誘発自動能の数理モデル構築2018

    • 著者名/発表者名
      姫野友紀子、梅原象平、尾野恭一、野間昭典、天野晃
    • 学会等名
      第95回日本生理学会大会
  • [学会発表] 微小循環モデルを用いた慢性リンパ浮腫状態及び弾性着衣による治療効果の再現2017

    • 著者名/発表者名
      池淵昌幸、姫野友紀子、野間昭典、天野 晃
    • 学会等名
      第110回近畿生理学談話会
  • [学会発表] 肺静脈心筋細胞モデルの自動能発生メカニズムの解析2017

    • 著者名/発表者名
      姫野友紀子、梅原象平、尾野恭一、野間昭典、天野晃
    • 学会等名
      第110回近畿生理学談話会
  • [学会発表] ヒト心室筋細胞モデルの心筋生理学教材への応用2017

    • 著者名/発表者名
      野間昭典、姫野友紀子、天野 晃
    • 学会等名
      第110回近畿生理学談話会
  • [学会発表] Noradrenaline-induced automaticity in pulmonary vein cardiomyocyte2017

    • 著者名/発表者名
      Yukiko Himeno, Shohei Umehara, Kyoichi Ono, Akinori Noma, Akira Amano
    • 学会等名
      Cardiac Physiome
    • 国際学会
  • [備考] e-Heart 仮想的時空間に細胞の活動を実現する電子教材

    • URL

      http://www.eheartsim.com/?page_id=16

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公開日: 2018-12-17  

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