| 研究課題/領域番号 |
16K19015
|
|---|
| 研究機関 | 富山大学 |
|---|
研究代表者 |
鈴木 登紀子 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (10415531)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| キーワード | 敗血症 / 播種性血管内凝固症候群 / 血小板膜受容体 / P2Y1受容体 / P2Y12受容体 |
|---|
| 研究実績の概要 |
敗血症は細菌感染を起因とする全身性の炎症反応症候群であり、現在においても30%という高い死亡率を有している。今日までにさまざまな敗血症の動物実験モデルが作られ、抗炎症薬による加療が試されてきたが、未だに劇的な効果を示すものは開発されていない。症状進行のメカニズムとしては、細菌の細胞壁主成分であるリポ多糖が血小板に作用し、血小板活性化を促進することが引き金となって播種性血管内凝固症候群（DIC）が発症し、全身性炎症症状の激化につながることが知られている。血小板は止血に不可欠な血球成分であり、膜には種々の受容体が発現しているが、そのうち血小板活性化にはP2Y1受容体、凝集反応にはP2Y12受容体が大きな役割を担っている。申請者は、これらの受容体間でヘテロ多量体が形成され、P2Y12受容体の遮断がP2Y1受容体の機能を阻害することを報告した。P2Y12受容体の遮断薬であるクロピドグレルは敗血症の症状緩和に効果的であることが示唆されている。これらの事実から申請者は、敗血症病態におけるP2Y1-P2Y12受容体の分子動態及びヘテロ多量体形成阻害効果について明らかにし、ヘテロ多量体を標的とした敗血症治療創薬の新たな突破口を開くことを目的として本研究に着手した。
申請者はまず、敗血症病態における血小板膜上のP2Y1受容体、P2Y12受容体についての基礎的データを得るため、多くの血小板研究で代替材料として用いられている血小板前駆体巨核芽球由来培養細胞MEG-01を利用することにした。本細胞に敗血症様刺激を施し、P2Y1受容体とP2Y12受容体の発現量について解析したところ、特筆すべき変化を見出した。敗血症においてこれらの受容体の直接的な変化がDIC発症の引き金となることが示唆された。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初は血小板の代替細胞として血小板前駆体巨核球由来培養細胞HYT-1を用いることを計画していた。しかし培養及び入手の困難さからかHYT-1細胞に関する研究報告は少なく、より知見の多いMEG-01細胞に切り替えた。早い段階で細胞の切り替えを決断したことで今後の研究のための重要な第一段階となるP2Y1受容体、P2Y12受容体のMEG-01細胞における基礎的データをとることができた。
|
| 今後の研究の推進方策 |
MEG-01細胞におけるP2Y1受容体、P2Y12受容体の発現に関する基礎的データを得られたので、続いて当初の予定通りこれらの受容体間で形成されると考えられるヘテロ多量体について免疫共沈降法によって解析する。
|
