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2018 年度 実施状況報告書

心筋ミトコンドリアCa2+輸送異常に基づく心不全発症機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16K19024
研究機関福岡大学

研究代表者

田頭 秀章  福岡大学, 医学部, 講師 (90735028)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
キーワードミトコンドリア / 心不全
研究実績の概要

最近の研究により、ミトコンドリアはATP産生の場のみならず、アポトーシスの制御、活性酸素(ROS)の生成およびCa2+貯蔵庫としての役割を担っていることが明らかにされつつあり、細胞の生死を司る重要なオルガネラとして注目されている。特に、心臓において、ミトコンドリアによるATP産生と細胞内Ca2+調節は心機能の維持に必須である。一方、心臓のミトコンドリアにおけるROSの産生異常は心不全の病態形成と密接に関わっていることから、心臓のミトコンドリアを標的とした創薬研究は、心不全などの心臓病に対する有効な治療法確立の一端になり得る可能性があり、極めて興味深い。他方、ミトコンドリアCa2+輸送体の分子実体に関する研究は急速に進展しており、ミトコンドリア内膜に存在するmitochondrial Ca2+ uniporterとmitochondrial Na+/Ca2+ exchangerが同定され機能解析が進められている。しかし、心不全の病態機序におけるミトコンドリアCa2+輸送体の役割は未だ不明である。そこで、本研究では昨年度独自に作製したミトコンドリアCa2+輸送体の遺伝子改変マウスを用いて、これらCa2+輸送体の心機能維持における役割ならびにミトコンドリアCa2+輸送異常に基づく心不全発症機序の解明を目的として検討を行った。本年度は、作製したミトコンドリアCa2+輸送体遺伝子改変マウスを使用して圧負荷心不全病態モデルを作製し、心機能に関わる心体重/体重比、血圧・心拍数・心エコーの解析を行い、野生型マウスと比較した。その結果、標的としていた遺伝子欠損マウスにおいて、圧負荷心不全病態形成が抑制され、逆に遺伝子高発現マウスでは心肥大が誘導されることを見出した。さらに、ミトコンドリアCa2+輸送体遺伝子改変マウスの二重交配マウス(欠損/高発現の各種組合せ)を作製し解析を進めている。今後、これらマウスの解析を実施する予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

作製したミトコンドリアCa2+輸送体遺伝子改変マウスにおいて、圧負荷心不全病態モデルを作製し、心機能について野生型マウスと比較し、解析を行った。その結果、標的としていた遺伝子欠損マウスにおいて、圧負荷心不全病態形成が抑制され、逆に遺伝子高発現マウスでは心肥大が誘導されることを見出した。さらに、ミトコンドリアCa2+輸送体遺伝子改変マウスの二重交配を行い、ダブル遺伝子改変マウスの作製に成功し現在解析を進めている。

今後の研究の推進方策

ミトコンドリアCa2+輸送体遺伝子改変マウスの二重交配マウス(欠損/高発現の各種組合せ)の作製に成功したことから、今後は、ミトコンドリアCa2+輸送体の輸送バランス(Ca2+流入系vs Ca2+流出系)と心肥大・心不全形成の因果関係を明らかにするため、これらマウスの心血管機能解析を進めていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

本年度は、マウス維持と消耗品に使用したが、本格的にマウスの解析を遂行する来年度に一部の経費を繰り越すことにした。来年度より、本格的に培養実験および病態メカニズム解明のための生化学的解析を実施予定であり、実験の必要機器および消耗品に多くの経費を使用する予定である。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2018

すべて 学会発表 (5件) (うち国際学会 3件)

  • [学会発表] Vascular smooth muscle NCX1 is involved in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension2018

    • 著者名/発表者名
      Hideaki Tagashira, Asahi Nagata, Satomi Kita, Sari Suzuki, Kohtaro Abe, Akinori Iwasaki, Takahiro Iwamoto
    • 学会等名
      第18回国際薬理学・臨床薬理学会議
    • 国際学会
  • [学会発表] 血管平滑筋1型Na+/Ca2+交換体(NCX1)を介した肺高血圧発症機序の解明2018

    • 著者名/発表者名
      田頭秀章、永田旭、喜多紗斗美、鈴木沙理、阿部弘太郎、岩崎昭憲、岩本隆宏
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム2018
  • [学会発表] Na/Ca交換体のCa依存性膜局在制御機構の生理学的役割2018

    • 著者名/発表者名
      田頭 秀章、喜多 紗斗美、岩本 隆宏
    • 学会等名
      生理学研究所研究会 心血管膜輸送研究会2018
  • [学会発表] Role of vascular smooth muscle NCX1 in the development of pulmonary arterial hypertension2018

    • 著者名/発表者名
      Hideaki Tagashira, Asahi Nagata, Satomi Kita, Tomo Kita, Sari Suzuki, Kohtaro Abe, Akinori Iwasaki, Takahiro Iwamoto
    • 学会等名
      第49回生理研国際シンポジウム
    • 国際学会
  • [学会発表] The role of vascular smooth muscle NCX1 in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension2018

    • 著者名/発表者名
      Hideaki Tagashira, Asahi Nagata, Satomi Kita, Tomo Kita, Sari Suzuki, Kohtaro Abe, Akinori Iwasaki, Takahiro Iwamoto
    • 学会等名
      9th Federation of Asian and Oceanian Physiological Societies
    • 国際学会

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公開日: 2019-12-27  

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