|
最近の研究により、ミトコンドリアはATP産生の場のみならず、アポトーシスの制御、活性酸素（ROS）の生成およびCa2+貯蔵庫としての役割を担っていることが明らかになり、細胞の生死を司る重要なオルガネラとして注目されている。特に、心臓において、ミトコンドリアによるATP産生と細胞内Ca2+調節は心機能の維持に必須である。一方、心臓のミトコンドリアにおけるROSの産生異常は心不全の病態形成と密接に関わっていることから、心臓のミトコンドリアを標的とした創薬研究は、有効な治療法確立の一端になり得る可能性がある。本研究では、ミトコンドリア内膜に存在するCa2+流入系とCa2+流出系のミトコンドリアCa2+輸送体遺伝子改変マウスを作製し、心機能維持における役割ならびにミトコンドリアCa2+輸送異常に基づく心不全発症機序の解明を目的とした。本研究では、まずNCLXホモ欠損マウスに対して、圧負荷による心肥大・心不全モデル実験を実施したところ、野生型マウスと比較して心肥大・心不全の病態形成が軽減されることを見出した。一方、MCUヘテロ欠損マウスでは、野生型マウスとほぼ同等の心肥大・心不全の病態形成が観察された。そこで、これらの実験結果をさらに検証する目的で、心筋特異的ミトコンドリアCa2+輸送体高発現マウスの作製に着手した。現在までの予備的検討において、心筋特異的ミトコンドリアCa2+輸送体高発現マウスでは心重量／体重比が増大していることを見出した。この結果は、ミトコンドリアCa2+輸送体の発現増加が心肥大に関係する可能性を示唆している。今後、本研究で作製した各種遺伝子改変マウスを用いて、心肥大・心不全の分子機序におけるミトコンドリアCa2+輸送体の役割について、in vivo＆in vitro実
験により詳細に解析して行きたいと考えている。
|
