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細胞内分解系であるオートファジーは細胞の恒常性維持に寄与しているが、免疫系においては単なる分解機構としてではなく、細胞内寄生体排除やその抗原処理を介した獲得免疫誘導、さらにはサイトカイン産生機構やシグナル伝達分子を標的にすることで、炎症応答の調節機構を担っていることが近年明らかになってきている。われわれが同定したRufy4は液性免疫応答において重要な機能を持つサイトカインIL-4により抗原提示細胞である樹状細胞に発現が誘導される免疫系特異的な新規オートファジー制御因子である。今回の研究においてわれわれはCRISPR/Cas9システムによりRufy4欠損マウスを作製し、生体内におけるその生理学的機能について検討を行なった。IL-4存在下で誘導した樹状細胞ではオートファジーが亢進するが、Rufy4欠損マウス由来の樹状細胞ではタンパクレベルでRufy4の発現が消失しており、野生型マウス由来の樹状細胞において認められていたオートファジーフラックスの増加やLPS刺激によるオートファジー抑制に対する抵抗性が失われていた。またIL-4存在下で誘導した樹状細胞においてはインフラマソームを介したIL-1βのプロセシングと分泌が抑制されているが、Rufy4欠損マウスにおいてはこの効果が認められなかった。これはRufy4がIL-4環境下では炎症応答に対して抑制的に機能することを示唆している。この結果と一致して、LPSの気道曝露による気管支炎モデルマウスを作製したところ、Rufy4欠損マウスでは肺胞血管壁周縁部における炎症像の悪化が認められた。一方、未処置のRufy4欠損マウスのごく一部においては腎炎を発症するマウスが認められた。今後はこの腎炎の発症メカニズムと病態解明について引き続き取り組む予定である。
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