| 研究課題/領域番号 |
16K19047
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| 研究機関 | 山形大学 |
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研究代表者 |
田中 敦 山形大学, 医学部, 准教授 (60404000)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | ミトコンドリア / ストレス応答 / 神経変性疾患 / リソソーム / 鉄代謝 / 小胞 / オルガネラ接触 |
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| 研究実績の概要 |
細胞生存に必須な機能を有するミトコンドリアには、細胞内で利用される鉄の多くが適切に運ばれ、代謝に用いられている。これまでに細胞内への鉄取り込み、輸送、ミトコンドリアでの利用などについて多くの知見が報告されているが、それらと疾患との関わりについては未解明な部分が多く残されている。
本研究では、ミトコンドリアがストレスに応答する際に示す反応(ストレス応答)のひとつとして新たに見出した、ミトコンドリア由来小胞の形成と神経変性疾患との関わりについて検討する。特に、細胞内鉄の動態(取り込み・排出・輸送・利用)とミトコンドリア小胞形成の意義、疾患発症メカニズ ムにおけるミトコンドリア小胞の意義について検討すべく、計画初年度においてはストレス応答時のミトコンドリアの変化について、ダイナミクス(形態変化)、構造(小胞構成成分)、オミクス(プロテオミクス、トランスクリプトーム)解析を遂行した。結果、鉄代謝異常に応答するミトコンドリア小胞形成は、短時間に一過性に起きるもので、かつその構成成分には、通常のミトコンドリア構成とは異なる、ある特異的なミトコンドリア膜成分と内包物を含むことを明らかとした。
計画2年度目である今年度における解析では、鉄代謝ストレス応答性ミトコンドリア小胞には、その形成ステップとして他のオルガネラのミトコンドリア外膜への接触が必要である可能性を検証した。結果，ミトコンドリア以外の特定のオルガネラがその昨日の完全性を保ったまま一時的に接触し，ミトコンドリアに内包される特定の物質を交換することが明らかとなった。最終年度ある次年度では，ミトコンドリアと他オルガネラ接触の生理的意義について解析を進め，システム崩壊時にう予想される病的状態への細胞内環境の移行について解析を進める。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2年度目の計画として提示していたミトコンドリア小胞の形成とそれにともなうオルガネラ接触の詳細について，順調に解析が進んだ。また、国内，海外における共同研究者の協力により、自機関だけでは遂行できなかった部分について、より詳細な検討を進めることができ，現在も研究の展開を協働してすすめている。
これら研究進捗は、最終年度でのより詳細な検討へ進むことを可能にしたと考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
最終年度の研究計画として提示している、ミトコンドリア小胞形成メカニズムの生理的意義の解明として、小胞形成のメカニズムについてより詳細に検討する。特にミトコンドリア小胞形成が阻害されるような状況時に，ミトコンドリア機能不全からもたらされる細胞内環境移行（悪化）について，神経変性疾患の細胞内環境移行（病的移行）との相似点を探り，疾患メカニズムについて鉄代謝とミトコンドリアダイナミクスの関わりという新たな視点を報告する予定である。
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