ABC輸送体による脂質メディエーター排出が乳癌微小環境に及ぼす影響

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19055
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 山田 顕光 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (90567603)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 乳癌 / ABC輸送体 / S1P / 癌微小環境 / 乳癌幹細胞

研究実績の概要

ABC輸送体はこれまで薬剤排出輸送体として癌治療抵抗性との関連が主に報告されている。申請者は「ABC輸送体C11（ABCC11）発現を有する乳癌の予後が不良であること」を報告してきたが、その機序についてはいまだ明らかになっていない。一方、新規脂質メディエ―ターであるスフィンゴシン１リン酸（S1P）は、細胞内での生成・細胞内から外への排出・受容体への結合を経て細胞増殖・浸潤や免疫細胞や脈管細胞の遊走に寄与する。申請者らは「S1Pが乳癌微小環境形成に寄与していること、炎症性サイトカインのフィードバックを引き起こすこと」などを解明してきた。本研究では、乳癌におけるABC輸送体によるS1Pの排出に注目し、「S1Pは細胞内で生成されるだけではその作用は十分に発揮されず、細胞外に汲みだされたS1Pによって腫瘍自身の増殖が促進され、また癌の微小環境が整えられることで乳癌の発育が促進される」という仮説を立て、本研究を企画した。
平成30年度は，平成28,29年度の研究結果をまとめ，ABC輸送体がS1P排出を介して微小環境を整えて乳癌の予後を悪くすることを，科学論文で報告した．また並行して行っていたS1Pの代謝サイクルと肥満・慢性炎症に関する研究が科学論文に掲載された。
新規S1P輸送体であるABCC11に関してヒト乳癌検体における発現解析を行い，ABCC1で見られたS1Pとの関連性が確認できた．新たに乳癌幹細胞との関連性に着目しS1Pとの関連性についての免疫組織学的解析を行ったが，ABCC11とS1P，乳癌幹細胞に関する研究は現在まで継続して行っている．並行して行ってきた乳癌幹細胞の発現制御に関する研究を科学論文で報告した．

研究成果

• [国際共同研究] Virginia Commonwealth University/Roswell Park Comprehensive Cancer Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Virginia Commonwealth University/Roswell Park Comprehensive Cancer Center
• [雑誌論文] ABCC1-Exported Sphingosine-1-phosphate, Produced by Sphingosine Kinase 1, Shortens Survival of Mice and Patients with Breast Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada A, Nagahashi M, Aoyagi T, Huang WC, Lima S, Hait NC, Maiti A, Kida K, Terracina KP, Miyazaki H, Ishikawa T, Endo I, Waters MR, Qi Q, Yan L, Milstien S, Spiegel S, Takabe K
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 16(6) ページ: 1059-1070
  • DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-17-0353
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting the SphK1/S1P/S1PR1 Axis That Links Obesity, Chronic Inflammation, and Breast Cancer Metastasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagahashi M, Yamada A, Katsuta E, Aoyagi T, Huang WC, Terracina KP, Hait NC, Allegood JC, Tsuchida J, Yuza K, Nakajima M, Abe M, Sakimura K, Milstien S, Wakai T, Spiegel S, Takabe K
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 78(7) ページ: 1713-1725
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1423
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lnc RNA H19 is associated with poor prognosis in breast cancer patients and promotes cancer stemness (2018)
  • 著者名/発表者名: Shima H, Kida K, Adachi S, Yamada A, Sugae S, Narui K, Miyagi Y, Nishi M, Ryo A, Murata S, Taniguchi H, Ichikawa Y, Ishikawa T, Endo I
  • 雑誌名: Breast Cancer Research and Treatment 巻: 170(3) ページ: 507-516
  • DOI: 10.1007/s10549-018-4793-z
  • 査読あり