難治性多発性骨髄腫に対する新規治療標的分子の探索および機序の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19059
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 市川 大樹 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 助教 (60462793)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 多発性骨髄腫 / IMiDs抵抗性 / TC11 / CRBN非依存

研究実績の概要

多発性骨髄腫(MM)は免疫調節薬(IMiDs)の登場により予後の改善が認められているが、これらでも抵抗性を示す多発性骨髄腫症例が存在しており新規薬剤の開発が急務である。本研究ではIMiDs 抵抗性を示す分子機序を解明することを目的とした。前年度までに IMiDs感受性及び耐性細胞株において遺伝子発現量の差異について、cRNA microarrayからGSEA及びクラスター解析を行った。その結果、GSEA よりレナリドミド処理のみでエンリッチされたものはP53 PATHWAY 群のみであった。一方クラスタリング解析では、レナリドミド感受性株で刺激依存的に減少するものとして50 spots、刺激依存的に上昇するものとして132 spots が得られた。さらにタンパク質についても同様な発現変動が認められたものとしてBNIP3, DCAF4L2, STAP2 が得られた。これらを各々ノックダウンすることでレナリドミドの感受性に影響するのかをレトロウイルスを用いて検討した。しかしノックダウンしてもレナリドミドで誘導される細胞死が回復されなかった。
一方、我々はこれまでにサリドマイド誘導体として合成したTC11がIMiDsとは異なる機序により細胞死を誘導すると考えているが、まだ詳細な機序についてはわかっておらず、その分子機構についても解析を行った。その結果、TC11はIMiDsとは異なりCRBNに結合しないこと、またその基質の分解を引き起こさないこと、さらにCRBNをノックダウンしたMM細胞株においてもレナリドミド誘導細胞死を抑制しなかったことが明らかになった。これらのことから我々はTC11がCRBNとは非依存的に細胞死を誘導することを示した。さらにIMiDsとは異なりa-tubulinの重合阻害及び、G2/M期停止を引き起こすことにより細胞死を誘導していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of the natural product komaroviquinone and related compounds aiming at a potential therapeutic lead compound for high-risk multiple myeloma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suto Y, Sato M, Fujimori K, Kitabatake S, Okayama M, Ichikawa D, Matsushita M, Yamagiwa N, Iwasaki G, Kiuchi F, Hattori Y.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 27 ページ: 4558-4563
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.08.054.
  • 査読あり
• [雑誌論文] NLR Nod1 signaling promotes survival of BCR-engaged mature B cells through up-regulated Nod1 as a positive outcome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa K, Formica AM, Zhou Y, Ichikawa D, Asano M, Li YS, Shinton SA, Brill-Dashoff J, Nunez G, Hardy RR.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 214 ページ: 3067-3083
  • DOI: 10.1084/jem.20170497.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel phenylphthalimide derivative, pegylated TC11, improves pharmacokinetic properties and induces apoptosis of high-risk myeloma cells via G2/M cell-cycle arrest. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aida S, Hozumi M, Ichikawa D, Iida K, Yonemura Y, Tabata N, Yamada T, Matsushita M, Sugai T, Yanagawa H, Hattori Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 493 ページ: 514-520
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.08.159.
  • 査読あり
• [学会発表] Cereblon-independent anti-myeloma pathway of TC11, a novel compound of immunomodulatory drugs (2017)
  • 著者名/発表者名: Misa Nakamura, Daiju Ichikawa, Shuji Aida, Nahoko Hashimoto, Wakana Murota, Ryo Uozaki, Mikio Okayama, Kota Fujimori,Yuko Yonemura, Noriko Tabata, Hiroshi Yanagawa, Maiko Matsushita, Yutaka Hattori
  • 学会等名: 第79回日本血液学会
• [学会発表] PEG(E)-TC11, a novel polyethylene glycol-linked phthalimide derivative, inhibited high-risk MM cell growth in vivo and in vitro via cell cycle G2/M arrest in a CRBN-independent manner. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shuji Aida, Daiju Ichikawa, Kazuki Iida, Masashi Hozumi, Misa Nakamura, Ryo Uozaki, Nahoko Hashimoto, Mikio Okayama, Yuko Yonemura, Noriko Tabata, Taketo Yamada, Maiko Matsushita, Takeshi Sugai, Hiroshi Yanagawa, Yutaka Hattori
  • 学会等名: American association for cancer research annual meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] PEG(E)-TC11はCRBN非依存的に細胞周期の調節を介してハイリスク骨髄腫の増殖を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 會田 宗司, 市川 大樹, 中村 美沙, 宇於崎 涼, 飯田 和樹, 穂積 暢史, 岡山 幹夫, 藤森 宏太, 米村 裕子, 田畠 典子, 山田 健人, 松下 麻衣子, 須貝 威, 柳川 弘志, 服部 豊
  • 学会等名: 第42回日本骨髄腫学会学術集会