STINGを介した腫瘍内への細胞集積とその抗腫瘍免疫応答に関わるメカニズムの解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19070
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 大栗 敬幸 旭川医科大学, 医学部, 講師 (70564061)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: STING / マクロファージ / I型IFN

研究実績の概要

STINGリガンド（cGAMP）の腫瘍内投与によってマクロファージが腫瘍内に集積してくるメカニズムを解析した。STINGの活性化経路に関与する転写因子、IRF3、IRF7、もしくはSTAT6を欠損した遺伝子改変マウスを用いてcGAMPによるマクロファージの腫瘍内浸潤に影響を及ぼすか検討した。その結果、いずれの遺伝子改変マウスにおいてもcGAMPの腫瘍内投与によって、マクロファージの浸潤が認められた。そこで、I型インターフェロン（IFN）の産生を完全に抑制するためにIRF3およびIRF7のダブル欠損マウスを用いた結果、マクロファージの浸潤が抑制された。さらにI型IFNの依存性を確認するためにI型IFNの受容体に対する抗体を用いた結果、同様にしてマクロファージの浸潤が抑制された。このことから、cGAMPによるマクロファージの腫瘍内浸潤はSTING/IRF3/IRF7経路を介してI型IFNsが誘導されることが重要であることが示唆された。次に、腫瘍内におけるI型IFNsの産生細胞を明らかにするために、STING欠損マウスを用いて骨髄キメラマウスを作成して検討した。放射線照射した野生型マウスにSTING欠損マウス由来の骨髄細胞を移植し、免疫系を再構築した後に、腫瘍細胞を皮内移植しcGAMPを腫瘍内投与した結果、マクロファージの腫瘍内集積が認められた。このことから、血球系ではなく血管内皮細胞や間質細胞によるI型IFNが重要であることが示唆された。同様に、STING欠損マウスに野生型マウス由来の骨髄細胞を移植した場合においても、cGAMPによってマクロファージの腫瘍内集積が認められた。このことから、腫瘍微小環境に既に浸潤している骨髄球系細胞によるI型IFNによってもマクロファージの腫瘍内集積を誘導することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of STING stimulation on macrophages: STING agonists polarize into "classically" or "alternatively" activated macrophages? (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohkuri T, Kosaka A, Nagato T, Kobayashi H.
  • 雑誌名: Hum Vaccin Immunother 巻: 14(2) ページ: 285-287
  • DOI: 10.1080/21645515.2017.1395995
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intratumoral injection of IFN-β induces chemokine production in melanoma and augments the therapeutic efficacy of anti-PD-L1 mAb. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uehara J, Ohkuri T, Kosaka A, Ishibashi K, Hirata Y, Ohara K, Nagato T, Oikawa K, Aoki N, Harabuchi Y, Ishida-Yamamoto A, Kobayashi H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 490(2) ページ: 521-527
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.06.072
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intratumoral administration of cGAMP transiently accumulates potent macrophages for anti-tumor immunity at a mouse tumor site. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohkuri T, Kosaka A, Ishibashi K, Kumai T, Hirata Y, Ohara K, Nagato T, Oikawa K, Aoki N, Harabuchi Y, Celis E, Kobayashi H.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 66(6) ページ: 705-716
  • DOI: 10.1007/s00262-017-1975-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] STING-mediated inflammation in tumor site (2017)
  • 著者名/発表者名: 大栗敬幸
  • 学会等名: Oncology Focus Symposium in Sapporo
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Intratumoral STING stimulation recruits M1 macrophage in the tumor via NF-kB/TLR4 pathway to trigger anti!tumor immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: 大栗敬幸
  • 学会等名: 第21回がん免疫学会
• [学会発表] Intratumoral cGAMP injection recruits M1 macrophage in the tumor microenvironment via NF-kB/TLR4 pathway to trigger anti-tumor immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: 大栗敬幸
  • 学会等名: The 36th Sapporo International Cancer Symposium
  • 国際学会