時計遺伝子発現に基づく胃低分化型腺癌の微小環境形成とその制御

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19072
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 平井 秀明 東京医科大学, 医学部, 助教 (00770744)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 胃癌 / 食道癌 / AR / 唾液腺導管癌 / 癌微小環境 / 時計遺伝子 / DEC / HER2

研究実績の概要

本研究は、胃や食道などの消化器癌における癌微小環境や、時計遺伝子発現の役割を解明することを目標とした。
まず癌微小環境の中で特に間質成分の多寡に着目し、低分化胃癌を髄様癌と非髄様癌に分け、それぞれの臨床病理学的特徴を比較検討した。髄様癌は、非髄様癌と比べて、リンパ節転移や脈管侵襲が有意に少なく、無病生存率が良好であった。低分化胃癌では、癌微小環境のうち間質の多寡が臨床病理学的因子や予後に影響を与える可能性が示唆された。
次に、消化器癌における時計遺伝子発現の役割を検討した。時計遺伝子のDifferentiated embryonic chondrocyte expressed gene（DEC）は、乳癌や口腔癌でアポトーシスとの関連が報告されている。しかし、食道癌のアポトーシスにおけるDECの役割は明らかにされていない。我々は、シスプラチン投与下の食道重層扁平上皮癌細胞株TE-11におけるアポトーシス関連蛋白の発現を、ウエスタンブロットを用いて検討した。また、培養細胞の生存率をMTS法で、アポトーシスを形態学的にHE染色で評価した。TE-11にシスプラチンを投与すると、DEC2の発現は低下したが、DEC1の発現が亢進した。シスプラチン投与下で、DEC2を過剰発現させると、アポトーシス促進因子であるBimの発現が低下し、抗アポトーシス因子であるBcl-xLの発現が亢進した。一方、シスプラチン投与下でのDEC1を過剰発現させたが、アポトーシス関連因子の発現に変化はみられなかった。シスプラチン投与下でDEC2の過剰発現は、TE-11の細胞生存率を上昇させ、アポトーシスを減少させた。以上より、DEC2がTE-11に対して抗アポトーシス作用を示すと考えられた。シスプラチン投与下でDEC2を抑制することは、食道癌において有効な治療となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Phase II Trial of Trastuzumab and Docetaxel in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2?Positive Salivary Duct Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Hideaki、Tada Yuichiro、Saotome Takashi、Akazawa Kohei、Ojiri Hiroya、Fushimi Chihiro、Masubuchi Tatsuo、Matsuki Takashi、Tani Kaori、Osamura Robert Y.、Hirai Hideaki、Yamada Shuhei、Kawakita Daisuke、Miura Kouki、Kamata Shin-etsu、Nagao Toshitaka
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 巻: 37 ページ: 125～134
  • DOI: 10.1200/JCO.18.00545
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic Significance of HRAS Mutations in Epithelial-Myoepithelial Carcinomas Exhibiting a Broad Histopathologic Spectrum. (2019)
  • 著者名/発表者名: Urano M, Nakaguro M, Yamamoto Y, Hirai H, Tanigawa M, Saigusa N, Shimizu A, Tsukahara K, Tada Y, Sakurai K, Isomura M, Okumura Y, Yamaguchi H, Matsubayashi J, Nagao T.
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1097/PAS.0000000000001258
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neoangiogenesis of gastric submucosa invasive adenocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Hanae、Morohashi Satoko、Toba Takahito、Seino Hiroko、Yoshizawa Tadashi、Hirai Hideaki、Haga Toshihiro、Wu Yunyan、Kijima Hiroshi
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 16 ページ: 3895-3900
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The high expression of FOXA1 is correlated with a favourable prognosis in salivary duct carcinomas: a study of 142 cases (2018)
  • 著者名/発表者名: Urano Makoto、Hirai Hideaki、Tada Yuichiro、Kawakita Daisuke、Shimura Tomotaka、Tsukahara Kiyoaki、Nakaguro Masato、Hanazawa Toyoyuki、Nagao Toshitaka、et al
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 73 ページ: 943～952
  • DOI: 10.1111/his.13706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intraoperative Adjunctive Mitomycin C and Cryotherapy for Recurrent Conjunctival Papillary Sebaceous Carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Monai Natsuki、Tanabu Reiko、Gonome Takayuki、Yokoi Katsunori、Urushidate Satoshi、Morohashi Satoko、Hirai Hideaki、Kurose Akira、Nakazawa Mitsuru
  • 雑誌名: Case Reports in Ophthalmology 巻: 9 ページ: 221～226
  • DOI: 10.1159/000487704
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 嗅神経芽細胞腫の再発による異所性ACTH症候群 (2018)
  • 著者名/発表者名: 金澤 昭, 安部 浩則, 平井 秀明, 岡本 伊作, 小田原 雅人
  • 雑誌名: 東京医科大学雑誌 巻: 76 ページ: 347-354
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肋骨発生骨膜性軟骨肉腫の治療経験 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西田 淳, 永井 太朗, 遠藤 健司, 松原 泰輔, 萩原 優, 平井 秀明, 眞田 知英
  • 雑誌名: 東京医科大学雑誌 巻: 76 ページ: 355-361
  • 査読あり
• [学会発表] Diagnostic Yield of HRAS Mutations in Epithelial Myoepithelial Carcinoma Exhibiting a Broad Histopathological Spectrum (2019)
  • 著者名/発表者名: Makoto Urano, Masato Nakaguro, Hideaki Hirai, Maki Tanigawa, Kiyoaki Tsukahara, Yuichiro Tada, Toshitaka Nagao
  • 学会等名: UNITED STATES & CANADIAN ACADEMY OF PATHOLOGY
  • 国際学会
• [学会発表] 唾液腺上皮筋上皮癌にはHRAS遺伝子変異が高率かつ特異的に認められる (2018)
  • 著者名/発表者名: 中黒 匡人, 浦野 誠, 平井 秀明, 谷川 真希, 多田 雄一郎, 塚原 清彰, 長尾 俊孝
  • 学会等名: 日本唾液腺学会
• [学会発表] 唾液腺導管癌における重要な治療標的分子の遺伝子変異と蛋白発現 その予後・組織発生との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 志村 智隆, 多田 雄一郎, 川北 大介, 塚原 清彰, 加納 里志, 清水 顕, 今西 順久, 大上 研二, 佐藤 雄一郎, 平井 秀明, 長尾 俊孝, 小林 一女
  • 学会等名: 日本耳鼻咽喉科学会
• [学会発表] Novel approach for unresectable salivary duct carcinoma: Targeting HER2 and androgen receptor (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kawakita, Yuichiro Tada, Chihiro Fushimi, Hideaki Takahashi, Tatsuo Masubuchi, Kouki Miura, Satoshi Kano, Kiyoaki Tsukahara, Hiroyuki Ozawa, Kenji Okami, Yuichiro Sato, Akira Shimizu, Yorihisa Imanishi, Toyoyuki Hanazawa, Mizuo Ando, Hideaki Hirai, Toshitaka Nagao
  • 学会等名: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting
  • 国際学会