網羅的クロマチン構造解析を用いたβ-cateninの新規標的遺伝子探索

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19075
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 林 玲匡 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40735396)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 肝細胞癌 / エピゲノム / FAIRE / CTNNB1

研究実績の概要

肝炎ウイルス感染者が減少傾向にある一方で、日本における肝細胞癌の死亡率、死亡者数は高い水準のままである。本研究では、肝細胞癌の発生・進展過程で蓄積するエピゲノム変化に注目し、新たな治療標的候補遺伝子を同定することをその目的とした。具体的には、エピゲノム変化の一つとして、クロマチン構造の変化に注目し、肝細胞癌の手術検体から採取した凍結組織検体を用いて、in vivo FAIRE-seq (Formaldehyde-Assisted Isolation of Regulatory Elements followed by next generation sequencing) を行った。そして、肝細胞癌の癌・非癌部に特異的なヌクレオソーム・フリー領域を網羅的に同定した。特に、肝細胞癌の主要なドライバー遺伝子であるCTNNB1変異症例に注目し，CTNNB1変異に特異的なヌクレオソーム・フリー領域を抽出すると共に、CTNNB1変異肝癌培養細胞（HepG2）のChIP-seq (Chromatin Immunoprecipitation followed by next generation sequencing) の結果も併せ、CTNNB1の標的遺伝子を同定した。さらに、in vivo FAIRE-seqに用いた凍結組織検体よりRNAを抽出し、網羅的遺伝子発現解析（RNA-sequencing）を行い、CTNNB1標的遺伝子のうち、特に発現変化の大きい遺伝子を抽出した。候補遺伝子の中で、近年その機能が解明されつつある遺伝子Xに注目し、肝細胞癌約250症例より作成した組織アレイを用いて、免疫組織化学的にCTNNB1変異症例で遺伝子Xが高発現していることを確認し、さらに臨床病理データを用いてその臨床病理学的特徴を解析した。

研究成果

• [雑誌論文] CPT2 downregulation adapts HCC to lipid-rich environment and promotes carcinogenesis via acylcarnitine accumulation in obesity (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara N, Nakagawa H, Enooku K, Kudo Y, Hayata Y, Nakatsuka T, Tanaka Y, Tateishi R, Hikiba Y, Misumi K, Tanaka M, Hayashi A, Shibahara J, Fukayama M, Arita J, Hasegawa K, Hirschfield H, Hoshida Y, Hirata Y, Otsuka M, Tateishi K, Koike K.
  • 雑誌名: GUT 巻: Feb 6. ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315193.
• [雑誌論文] Contrast-enhanced intraoperative ultrasound in the resection of colorectal liver metastases with intrabiliary growth. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyoshi J, Yamashita S, Tanaka M, Hayashi A, Ushiku T, Kaneko J, Akamatsu N, Arita J, Sakamoto Y, Hasegawa K.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol. 巻: Apr 9. ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s12328-018-0858-0.
• [雑誌論文] Safety and efficacy of venous reconstruction in liver resection using cryopreserved homologous veins. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Akamatsu N, Hayashi A, Togashi J, Sakamoto Y, Tamura S, Hasegawa K, Fukayama M, Makuuchi M, Kokudo N.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci. 巻: Sep;24(9) ページ: 511-519
  • DOI: 10.1002/jhbp.488.
• [備考] 東京大学医学部 人体病理学・病理診断学分野のウェブサイト 業績・年報
  • URL: http://pathol.umin.ac.jp/staff.shtml