肺動脈性肺高血圧症モデルマウスにおける内皮間葉転換の肺血管リモデリングへの作用

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19101
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 西村 倫太郎 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (00756091)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 内皮間葉転換 / 肺動脈性肺高血圧症

研究実績の概要

前年度までの検討にてwild typeマウスを用いて、内皮間葉転換(EndMT)の解析を行ってきた。同マウスでは内皮形質が残存したEndMT(partial EndMT)をSMA陽性の内皮細胞(SMA+/CD31+CD45-)として検出し、肺動脈性肺高血圧症(PAH)モデルであるSugen/Hypoxiaマウスで同細胞群が増加することを示した。また、この細胞は増殖能が亢進し、幹前駆細胞マーカーであるCD34やCD133の発現が亢進していることから、内皮前駆細胞(EPCs)様の特徴を有していたが、細胞の起源は骨髄由来ではなく組織常在性の細胞であった。
一方、内皮形質を消失し、完全に間葉系細胞に転換した細胞(complete EndMT)については、細胞の追跡が不可能であるため、内皮細胞マーカーであるTie-2陽性細胞にGFPが発現した遺伝子改変マウスを用いて細胞追跡を行った。Sugen/HypoxiaマウスでもHypoxia単独マウスでもcomplete EndMTは認められ、両モデルにおける内膜病変の有無を考慮すると、前述のpartial EndMTが叢状病変を含めた内膜病変形成に関与することが示唆された。
今後はこれらの細胞の機能解析を追加し、病態解明を目指す。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究実績の概要で記載した通り、肺高血圧モデルマウスを用いてフローサイトメトリーを中心とした解析を進めている。
モデル間で肺血管を構成する細胞、特に内皮細胞の細胞動態に差異が認められ、病態に関与する因子であると想定している。昨年度、新たに遺伝子改変マウスを導入し、細胞追跡の解析を追加できているため、おおむね予定通りの進捗状況と判断している。

今後の研究の推進方策

現在までの解析結果として、肺血管内皮細胞の増殖能、発現マーカー、形質変化に注目して2つの動物モデル間の特徴が判明した。
この結果を踏まえ、傷害を受けた内皮細胞のサイトカイン産生、肺組織全体の炎症反応等を追加解析すると共に、活性化された内皮細胞の機能をin vitroでも検討していく。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical characteristics and prognosis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension and a concomitant psychiatric disorder. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tajima H, Kasai H, Tanabe N, Sugiura T, Miwa H, Naito A, Suda R, Nishimura R, Sanada TJ, Sakao S, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Pulm Circ. 巻: 9(1) ページ: 1-9
  • DOI: 10.1177/2045894019836420.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effectiveness of pulmonary vasodilators on pulmonary hypertension associated with POEMS syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K, Nishimura R, Sugimoto S, Sakao S, Tanabe N, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Respirol Case Rep. 巻: 27;7(4) ページ: e00411
  • DOI: 10.1002/rcr2.411.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-Term Outcome of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension at a Single Japanese Pulmonary Endarterectomy Center. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miwa H, Tanabe N, Jujo T, Kato F, Anazawa R, Yamamoto K, Naito A, Kasai H, Nishimura R, Suda R, Sugiura T, Sakao S, Ishida K, Masuda M, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 25;82(5) ページ: 1428-1436
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1242.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Partial anomalous pulmonary venous return with dual drainage to the superior vena cava and left atrium with pulmonary hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Jujo T, Sugiura T, Matsuura K, Kobayashi T, Naito A, Shimazu K, Kasai H, Suda R, Nishimura R, Ikari J, Sakao S, Tanabe N, Matsumiya G, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Respir Med Case Rep. 巻: 7;25 ページ: 112-115
  • DOI: 10.1016/j.rmcr.2018.08.003.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著