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我々は、Crohn’s disease(CD)の腸管線維化についてコラーゲン産生に必須の分子であるheat shock protein(HSP)47が炎症性サイトカインであるIL-17Aを介して亢進している事を報告してきた。しかしながら、HSP47を介した腸管線維化の詳細な機序解明については十分ではなく、線維化治療の検討も今後の課題である。本年度は複数のサイトカインがHSP47発現に与える影響および機序解明について検討した。昨年度までにヒト筋線維芽細胞株(CCD-18Co)ではIL-17AおよびIL-1β刺激によるHSP47発現亢進を確認したが、本年には他の炎症性サイトカインであるTNF-αがIl-1βとの共刺激にてHSP47発現を亢進させる事を確認した。また、IL-1βがインフラマゾームと呼ばれる蛋白複合体を介して誘導される事を複数のCD患者peripheral blood mononuclear cell(PBMC)で確認したが、その誘導がMediterranean fever(MEFV)遺伝子の変異を有しているCD群が変異の無いCD群に比較して有意に亢進している事を確認した。CDではIL-17AおよびTNF-αが病態形成に重要とされており、CD腸管狭窄症例ではこのインフラマゾームを介したIL-1βが、他の炎症性サイトカインと合わせてHSP47発現に寄与し、CD腸管線維化を伴う腸管狭窄形成に関与している可能性が示唆された。実際、MEFV遺伝子変異を有するCD患者では、変異のないCD患者と比較して有意に腸管狭窄を有している割合が高かった。IL-1βと複数のサイトカインの共刺激によるHSP47発現亢進はマウスの線維芽細胞における検討でも同様の結果が得られており、今後のIL-1βを介した経路およびHSP47そのものの制御によるCD腸管線維化治療の可能性が示唆された。
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