| 研究実績の概要 |
Th2分化を中心に T 細胞運命決定機構におけるグルタミン代謝の役割を解析した。ナイーブ CD4 T 細胞の細胞内グルタミン酸濃度は完全培養培地中のグルタミンに依存して、TCR 刺激 24 時間後に最大値（5.7 nmol/10^6 cells）を示した。また、 IL-4（Th2分化を誘導するサイトカイン）存在下では細胞内グルタミン酸濃度が低下し、a-ケトグルタル酸（a-KG, グルタミン酸代謝産物）やクエン酸サイクル中間体が増加した。したがって、IL-4 によってグルタミン代謝が促進することが示された。グルタミン代謝阻害剤による Th2分化抑制や、低濃度グルタミン培地 (TCR 刺激後、細胞内グルタミン酸が増加しない濃度) における Th2分化の減弱が a-KG により回復したことから、グルタミン代謝は Th2分化を亢進させることがわかった。このメカニズムを解析したことろ、グルタミン-a-KG 経路を介してヒストン H3K27me2/3 (抑制性ヒストンマーク)の脱メチル化酵素 Utx が Th2 サイトカイン遺伝子座のヒストン H3K27me3 を脱メチル化し、Th2 分化が誘導されることが明らかになった。
また、T 細胞老化におけるグルタミン代謝の役割についても検討した。老化 T 細胞モデルとして腫瘍抑制因子 Menin 欠損活性化 T 細胞を用いた解析から、老化 T 細胞ではグルタミン代謝が活性化しており、Utx によりヒストン H3K27me2/3 が脱メチル化されることで、SASP（老化細胞の炎症因子の高分泌現象）が促進することがわかった。
以上の結果から、グルタミン代謝はヒストン H3K27me2/3 の脱メチル化を介して T 細胞運命決定に関与していることが示された。
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