腸管小胞体ストレスに対する免疫応答と腸炎発症メカニズム解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19162
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 細見 周平 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (60554938)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 小胞体ストレス / Xbp1 / NKG2D / IgA / 肥満細胞

研究実績の概要

腸管上皮のXbp1欠損が小胞体（ER）ストレスを誘発し、マウスにおいて自然発症腸炎が生じることを報告してきた。本研究で、Xbp1欠損がNKG2Dリガンドの一つであるMULT1を誘導し、group1自然リンパ球/NK細胞のNKG2Dを介した細胞傷害を受けることが明らかとなり、Xbp1欠損マウスの自然発症腸炎がこのNKG2D/NKG2Dリガンドを介したものであることを証明した。
他の自然免疫細胞として知られる肥満細胞におけるERストレスが炎症や線維化に関与するTNFやAmphiregulinを誘導することも明らかとなった。ヒト肥満細胞株を用いたERストレス刺激実験で、刺激時間依存性にAmphiregulinのmRNAと蛋白発現が誘導されることが確認された。その誘導メカニズムとして、各種核内転写因子のノックダウン実験・クロマチン免疫沈降アッセイ・レポーターアッセイから、ERストレス応答で誘導される核内転写因子ATF4がAmphiregulinの開始コドン0~-374bpの領域に存在するATF motifに直接結合することで誘導されることが示唆される結果が得られた。手術標本の解析から、このAmphiregulin陽性細胞数はクローン病の小腸粘膜固有層で有意に高値である結果を得た。
液性免疫であるIgAについては、腸管上皮Xbp1欠損がT細胞や炎症、腸内細菌叢非依存的にIgA産生を誘導することを証明した。このIgAは自然発症腸炎においては腸炎保護的に働くことも明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard Medical School/Brigham and Women's Hospital(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Harvard Medical School/Brigham and Women's Hospital
• [雑誌論文] Epithelial endoplasmic reticulum stress orchestrates a protective IgA response (2019)
  • 著者名/発表者名: Grootjans J, Krupka N, Hosomi S, Matute JD, Hanley T, Saveljeva S, Gensollen T, Heijmans J, Li H, Limenitakis JP, Ganal-Vonarburg SC, Suo S, Luoma AM, Shimodaira Y, Duan J, Shih DQ, Conner ME, Glickman JN, Fuhler GM, Palm NW, de Zoete MR, van der Woude CJ, Yuan GC, Targan SR, Macpherson AJ, Kaser A, Blumberg RS
  • 雑誌名: Science 巻: 363 ページ: 993～998
  • DOI: 10.1126/science.aat7186
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] New Insights Into the Regulation of Natural-Killer Group 2 Member D (NKG2D) and NKG2D-Ligands: Endoplasmic Reticulum Stress and CEA-Related Cell Adhesion Molecule 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosomi Shuhei、Grootjans Joep、Huang Yu-Hwa、Kaser Arthur、Blumberg Richard S.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 1324
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.01324
  • 査読あり / オープンアクセス