抗菌ペプチドカテリシジンに着目したアトピー性皮膚炎の新しい治療法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19217
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 梅原 芳恵 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (40707072)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 抗菌ペプチド / カテリシジン / アトピー性皮膚炎 / 難治性かゆみ

研究実績の概要

アトピー性皮膚炎（AD）における難治性のかゆみは、不眠や就労障害の原因となり患者のQuality of Life（QOL）を著しく障害する。AD病変部では、神経伸長因子nerve growth factor（NGF）の発現亢進に加えて、神経反発因子semaphorin3A（Sema3A）の発現が低下することで表皮内神経が稠密化する。この稠密化は外部からのかゆみ刺激に対する受容増加に繋がるため、ADの末梢におけるかゆみ過敏の一因であると考えられている。またAD病変部は、表皮角化細胞における抗菌ペプチドの産生が誘導されないために、易感染性である。最近、我々は表皮角化細胞におけるSema3A発現が抗菌ペプチドの一種であるカテリシジンによって増加することを見出した。そこで、本研究では抗菌ペプチドカテリシジンを用いた止痒効果と抗菌作用を有する新しいAD治療薬の開発を目指す。
平成29年度はADモデルNC/Ngaマウスに対するカテリシジンの治療効果について検討を行った。皮膚炎スコアが５以上のADモデルNC/Ngaマウスにカテリシジン配合軟膏を塗布した結果、対照群と比較して皮膚炎およびかゆみ行動の抑制は認められなかったが、バリア機能の改善（角層水分量の増加）が認められた。皮膚のバリア機能を正常に保つには、フィラグリンからの天然保湿因子産生に関与するプロテアーゼの発現が重要であり、それらの異常がドライスキンやADの発症素因の1つになる。そこで、皮膚におけるそれらのプロテアーゼ（ブレオマイシン水解酵素、カルパインI、カスパーゼ14）の発現を定量的Real-time PCRにより比較した結果、ブレオマイシン水解酵素およびカルパインIの発現がカテリシジン配合軟膏塗布群において増加していた。これらの結果から、カテリシジンはドライスキン改善効果を持つことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Antimicrobial peptides human LL-37 and β-defensin-3 modulate the expression of nerve elongation factors in human epidermal keratinocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Umehara Y, Kamata Y, Tominaga M, Niyonsaba F, Ogawa H, Takamori K
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 88 ページ: 365～367
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.07.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of μ-opioid Receptors and κ-opioid Receptors in Itch-related Scratching Behaviour of Imiquimod-induced Psoriasis-like Dermatitis in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Tominaga M, Kosaka R, Kamata Y, Umehara Y, Matsuda H, Sakaguchi A, Ogawa H, Takamori K
  • 雑誌名: Acta Dermato Venereologica 巻: 97 ページ: 928～933
  • DOI: 10.2340/00015555-2704
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral administration of milk-derived phospholipids inhibits penetration of cutaneous nerve fibres into epidermis in a mouse model of acute dry skin (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi A, Kamata Y, Takahashi N, Matsuda H, Kosaka R, Umehara Y, Ogawa H, Tominaga M, Takamori K
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Dermatology 巻: 42 ページ: 890～894
  • DOI: 10.1111/ced.13207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differences in therapeutic effects of topically applied corticosteroid and tacrolimus on atopic dermatitis-like symptoms in NC/Nga mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Noguchi A, Tominaga M, Takahashi N, Matsuda H, Kamata Y, Umehara Y, Ko KC, Suga Y, Ogawa H, Takamori K
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 86 ページ: 54～62
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.12.015
  • 査読あり
• [学会発表] A method to differentiate peripheral neurons from human induced pluripotent stem cells to develop treatments for intractable itch (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshie Umehara, Mitsutoshi Tominaga, Hironori Matsuda, Nobuaki Takahashi, Yayoi Kamata, Hideoki Ogawa, Kenji Takamori
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会 第42回年次学術大会・総会
• [学会発表] Calcium increases semaphorin 3A expression by activating PKC/MAPK/AP-1 signaling axis in normal human epidermal keratinocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Yayoi Kamata, Yoshie Umehara, Azumi Sakaguchi, Yasushi Suga, Hideoki Ogawa, Mitsutoshi Tominaga, Kenji Takamori
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会 第42回年次学術大会・総会
• [学会発表] 乳由来リン脂質の経口投与は急性ドライスキンモデルマウスにおける表皮内神経線維の増生を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂口 安澄、鎌田 弥生、高橋 伸明、松田 浩則、幸坂 涼平、梅原 芳恵、須賀 康、冨永 光俊、髙森 建二
  • 学会等名: 第47回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会
• [学会発表] Sema3A expression is regulated by calcium/PKC/MAPK/AP-1 signaling axis in normal human epidermal keratinocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Yayoi Kamata, Yoshie Umehara, Azumi Sakaguchi, Yasushi Suga, Mitsutoshi Tominaga, Kenji Takamori
  • 学会等名: 9th World Congress of Itch
  • 国際学会
• [備考] 研究：髙森グループ
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kankyo_igaku/k4_takamori.html
• [備考] かゆみと真剣勝負、かゆみの克服を目指して！
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kankyo_igaku/kayumi/