Ras阻害薬による慢性進行性肝炎の新たな治療法と肝発癌抑止法の開発

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K19330
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中川 良 東京大学, 医科学研究所, 特任研究員 (60594596)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: PBC / AIH / N-RAS / Ras阻害剤

研究実績の概要

本研究の遂行により、原発性胆汁性胆管炎（PBC）のCD4+T細胞におけるN-Rasの高発現が炎症性サイトカインの産生を亢進させることが明らかとなった(J Hepatol, in press, 2017)。そして、Ras阻害剤を用いN-Rasを抑制することで、PBCにおけるCD4+T細胞の炎症性サイトカイン産生を抑制できることを示した。
本年度は慢性進行性肝炎の中でPBCと自己免疫性肝炎（AIH）での解析を主に行うことができた。PBCのCD4+T細胞ではRasを中心としたT細胞受容体伝達系が活性化し、PBCで低下するmicroRNAもepigeneticにその制御に関わりPBCの病態を形成することを示した。特にmiR-425はN-Rasを標的としIL-2やIFN-γなどの炎症性サイトカイン産生を制御することが明らかとなった。そして、N-Rasを抑制することで炎症性サイトカイン産生を制御できることを示した。近年の報告によりPBCの病態形成ではCD4+T細胞の分泌するIFN-γが中心的な役割を示すことが明らかとなった。我々の報告ではPBCの高IFN-γの原因の一端を明らかとし、N-Rasを標的とした治療はPBC病態に基づいた治療法になる可能性を示したと考える。現在、Ras阻害剤による炎症性サイトカイン産生抑制能の検証を開始している。そのために、サイトカイン産生レポーター細胞を確立しRas阻害剤での小規模スクリーニングを行い、その抑制能を検証している。これを基にRas阻害剤の選別及びモデルマウスでの実験系へと研究を進めたい。
また、AIHのCD4+T細胞においてはRas signalの異常は認められなかったものの、JAK-STAT signalの活性が認められた。AIHはIFN-αにより誘導されることが知られ、IFN-αはJAK-STAT signalを活性化することが知られている。しかし、AIHの分子生物学的解析でこれらを明らかとした報告はなく、解析を継続すると共に、病態形成に根ざした治療法の可能性を検討する。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究による論文はJournal of Hepatology (IF=10.590)に採択された。この報告では前述のようにPBCの病態に即した新たな治療法を提言しており、これを専門誌ではあるが評価の高いJournalに評価されたことは非常に好ましいことと考える。そして、この報告を基に計画が更なる解析へと進展しており十分な進展をしていると考える。
また、AIHにおいてはRas阻害剤ではないもののJAK-STAT阻害による治療法の可能性も見いだしており新たな展望が期待できる。そのため、本研究は当初の計画以上に進展していると評価する。

今後の研究の推進方策

今後の研究の推進方法として本年度にPBCおよびAIHの解析結果から得られた知見を基に研究を行う。PBCではサイトカイン産生レポーター細胞にFDA承認薬剤ライブラリーを用いて治療適性の高い薬剤の選別を行う。そして得られた薬剤をPBCマウスモデルに投与しその作用を解析する。
AIHについてはJAK-STAT signalの活性がCD4+T細胞を介してその病態にどのように作用するか培養細胞系を用いて明らかにする。そして、JAK-STAT阻害剤による治療の適正を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] miR-425 regulates inflammatory cytokine production in CD4+ T cells via N-Ras upregulation in primary biliary cholangitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryo Nakagawa, Ryosuke Muroyama, Chisato Saeki, Kaku Goto, Yoshimi Kaise, Kazuhiko Koike, Masanori Nakano, Yasuo Matsubara, Keiko Takano, Sayaka Ito, Masayuki Saruta, Naoya Kato'Correspondence information about the author Naoya KatoEmail the author Naoya Kato, Mikio Zeniya
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.02.002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 自己免疫性肝炎患者の CD4+T 細胞では寛解状態でも JAK!STAT シグナル伝達系が活 性化している (2017)
  • 著者名/発表者名: 中川良、加藤直也、銭谷幹男
  • 学会等名: 第103回消化器病学会
  • 発表場所: 京王プラザ（新宿）
  • 年月日: 2017-04-20 – 2017-04-22
• [学会発表] Ras inhibitors suppress the inflammatory cytokine production in T cells of primary biliary cholangitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryo Nakagawa, Ryosuke Muroyama, Yoshimi Kaise, Chisato Saeki, Kaku Goto, Ito Sayaka, Yasuo Matsubara, Masayuki Saruta, Mikio Zeniya, Naoya Kato
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver Single Topic Conference in Nagasaki
  • 発表場所: Nagasaki
  • 年月日: 2017-04-10 – 2017-04-12
• [学会発表] Rasを標的とした原発性胆汁性肝硬変の新規治療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中川良、加藤直也、銭谷幹男
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-20
• [学会発表] DECREASED MIR-425 INDUCED INFLAMMATORY CYTOKINE PRODUCTION VIA N-RAS UPREGULATION IN CD4+ T CELLS OF PRIMARY BILIAR CHOLANGITIS (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryo Nakagawa, Ryosuke Muroyama, Kazuhiko Koike, Chisato Saeki, Sayaka Ito, Sayuri Morimoto, Kaku Goto, Yasuo Matsubara, Naoya Kato, Mikio Zeniya
  • 学会等名: The International Liver Congress2016, EASL
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2016-04-13 – 2016-04-17
  • 国際学会