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2016 年度 実施状況報告書

NAFLD肝再生不全におけるGabファミリー蛋白による肝保護と革新的治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16K19341
研究機関大阪大学

研究代表者

古田 訓丸  大阪大学, 医学部附属病院, 特任助教(常勤) (50773834)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2018-03-31
キーワードGab1 / NAFLD / 肝再生
研究実績の概要

【背景及び目的】申請者は、これまでアダプター蛋白質Grb2associated binder-1(Gab1)がマウス急性肝不全モデルにおいてミトコンドリア障害を介した肝細胞死に対する保護的作用や肝細胞増殖作用を有していることを明らかにしてきた(Furuta K, Yoshida Y,Takehara T, et al. . Gab1 adaptor protein acts as a gatekeeper to balance hepatocyte death and proliferation during acetaminophen-induced liver injury in mice. Hepatology. 2016 Apr;63(4):1340-55.)。一方、NAFLDにおいて、ミトコンドリア障害を介した肝細胞死ならびに肝再生不全を来すことが知られている。そこで、今回、申請者は、Gab1に着目してNAFLDにおける肝再生不全の分子機構を解析することを目的とした。【方法】肝細胞特異的 Gab1欠損(KO)マウス(N=7)及び対照(WT)マウス(N=8)に対して、高脂肪食(HFHC)を8週負荷し、肝細胞死や肝糖脂質代謝に与える影響について検討した。【結果】HFHC8週負荷にて、KOマウスでは、WTマウスと比較して、体重が有意に増加し、肝コレステロール含量が有意に増加し、ApoA1の肝内遺伝子発現が有意に低下した。なお、ALTに関しては両群間に有意差を認めなかった。【考案及び結語】肝細胞Gab1欠損は、高脂肪食負荷後の肝内コレステロール含量を増加させたが、肝障害を増悪させなかった。また、KOマウスはWTに比し高脂肪食負荷後の体重が有意に増加しており、Gab1が肝代謝異常に起因する肥満などのメタボリックシンドロームに関与している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今回、肝細胞特異的Gab1欠損マウスを用いた検討から、肝細胞Gab1は高脂肪食負荷による肝障害に対しては影響を及ぼさない可能性が示唆された。ただし、肝細胞Gab1が肝脂質代謝や肥満に関与する可能性を示唆する予想外の実験結果も得ており、研究はおおむね順調に進展していると考えている。

今後の研究の推進方策

今後は、今回の実験結果の再現性を確認し、他の脂肪肝モデルでの検討ならびに脂肪肝モデルに対して再生刺激(70%部分肝切除術など)を加えるなどの検討も行っていく予定である。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Increased expression of Forkhead box M1 transcription factor is associated with clinicopathological features and confers a poor prognosis in human hepatocellular carcinoma.2017

    • 著者名/発表者名
      Egawa M, Yoshida Y, Ogura S, Kurahashi T, Kizu T, Furuta K, Kamada Y, Chatani N, Hamano M, Kiso S, Hikita H, Tatsumi T, Eguchi H, Nagano H, Doki Y, Mori M, Takehara T
    • 雑誌名

      Hepatol Res.

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1111/hepr.12854.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Gab1 adaptor protein acts as a gatekeeper to balance hepatocyte death and proliferation during acetaminophen-induced liver injury in mice.2016

    • 著者名/発表者名
      Furuta K, Yoshida Y, Ogura S, Kurahashi T, Kizu T, Maeda S, Egawa M, Chatani N, Nishida K, Nakaoka Y, Kiso S, Kamada Y, Takehara T.
    • 雑誌名

      Hepatology.

      巻: 63 ページ: 1340, 1355

    • DOI

      10.1002/hep.28410.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] FoxM1転写因子による慢性肝疾患の制御機構:新規マウスモデルを用いた検討2016

    • 著者名/発表者名
      倉橋知英、吉田雄一、小倉智志、柄川真弓、古田訓丸、鎌田佳宏、木曽真一、疋田隼人、巽智秀、竹原徹郎
    • 学会等名
      第41回日本肝臓学会東部会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京都新宿区)
    • 年月日
      2016-12-08 – 2016-12-09
  • [学会発表] FoxM1転写因子を介した癌脂質代謝プログラムに基づく新たな肝癌治療戦略2016

    • 著者名/発表者名
      小倉智志、吉田雄一、倉橋知英、柄川真弓、古田訓丸、木曽真一、鎌田佳宏、疋田隼人、 巽智秀、竹原徹郎
    • 学会等名
      第41回日本肝臓学会東部会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京都新宿区)
    • 年月日
      2016-12-08 – 2016-12-09
  • [学会発表] Metabolic regulation of FoxM1 transcription factor by mevalonate-Rho pathways in human hepatocarcinoma.2016

    • 著者名/発表者名
      Satoshi Ogura, Yuichi Yoshida, Tomohide Kurahashi, Mayumi Egawa, Kunimaro Furuta, Shinichi Kiso, Yoshihiro Kamada, Hayato Hikita, Tomohide Tatsumi and Tetsuo Takehara.
    • 学会等名
      The Liver Meeting 2016 - AASLD
    • 発表場所
      HYNES CONVENTION CENTER, BOSTON, MA, USA
    • 年月日
      2016-11-11 – 2016-11-15
    • 国際学会
  • [学会発表] Hepatic overexpression of oncogenic FoxM1 transcription factor promotes hepatocyte death and hepatic inflammation in mice.2016

    • 著者名/発表者名
      Tomohide Kurahashi, Yuichi Yoshida, Satoshi Ogura, Mayumi Egawa, Kunimaro Furuta, Yoshihiro Kamada, Shinichi Kiso, Hayato Hikita, Tomohide Tatsumi, Tetsuo Takehara.
    • 学会等名
      The Liver Meeting 2016 - AASLD
    • 発表場所
      HYNES CONVENTION CENTER, BOSTON, MA, USA
    • 年月日
      2016-11-11 – 2016-11-15
    • 国際学会
  • [学会発表] 急性肝不全病態においてGab1 は肝細胞運命の決定を担う2016

    • 著者名/発表者名
      古田訓丸, 吉田雄一, 倉橋知英, 小倉智志, 柄川真弓, 木曽真一, 鎌田佳宏, 竹原徹郎
    • 学会等名
      第52回日本肝臓学会総会
    • 発表場所
      ホテルニューオータニ幕張(千葉県千葉市美浜区)
    • 年月日
      2016-05-19 – 2016-05-20
  • [学会発表] FoxM1 転写因子を介した新たな肝癌脂質代謝制御:治療標的としての可能性について2016

    • 著者名/発表者名
      小倉智志、吉田雄一、柄川真弓、倉橋 知英、古田訓丸、木曽真一、鎌田佳宏、竹原徹郎
    • 学会等名
      第102回 日本消化器病学会総会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京都新宿区)
    • 年月日
      2016-04-21 – 2016-04-23

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公開日: 2018-01-16  

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